美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的華人科學(xué)家們，發(fā)現(xiàn)了一種限制過繼細(xì)胞療法有效性的分子“剎車”。

這種新的治療策略可增強(qiáng)癌癥免疫治療的效果，從而減緩腫瘤生長，并延長癌癥小鼠的壽命。

北京時間2019年12月12日2時，《自然》發(fā)表了這項研究。

這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更有效的過繼細(xì)胞療法，如嵌合抗原受體（CAR T-cell）療法提供了很好的前景。

免疫治療的目的，是利用患者自身的腫瘤特異性T細(xì)胞進(jìn)行抗癌治療。

在向病人回輸之前，實驗室對這些T細(xì)胞進(jìn)行收集、擴(kuò)增，必要時進(jìn)行調(diào)節(jié)。

一些病人對治療有很好的反應(yīng)，但是過繼細(xì)胞療法對實體瘤的治療效果較差。

文章的通訊作者，圣裘德兒童醫(yī)院免疫系研究員遲洪波博士說：“我們的目標(biāo)是提高腫瘤特異性T細(xì)胞的持久性及其抗腫瘤的療效。我們的研究表明，可以通過重新編程腫瘤特異性T細(xì)胞，使其同時具有更好的持久性和強(qiáng)大的殺傷活性。這項研究的臨床前模型的結(jié)果令人興奮?！?/p>

CRISPR–Cas9和 REGNASE-1

研究人員利用CRISPR-Cas9技術(shù)，進(jìn)行了體內(nèi)篩選實驗并確定了腫瘤特異性T細(xì)胞中的一種分子，即REGNASE-1。

這種分子起到了抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用。

REGNASE-1被刪除時，T細(xì)胞的壽命、療效和在腫瘤中的累積均顯著增強(qiáng)。

與接受對照T細(xì)胞治療的小鼠相比，接受REGNASE-1敲除的T細(xì)胞治療的白血病和黑色素瘤的小鼠，其壽命更長，腫瘤更小。

REGNASE-1的功能

REGNASE-1先前被認(rèn)為可抑制T細(xì)胞的活化。

圣裘德兒童醫(yī)院免疫系的韋俊博士說：“這項研究表明，REGNASE-1還抑制了兩種重要的T細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑。”

他和龍凌云博士，是這項研究的共同第一作者。

韋俊博士在這項研究中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子BATF和TCF-1是REGNASE-1的新靶點。

BATF促進(jìn)T細(xì)胞代謝，增強(qiáng)T細(xì)胞累積和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

TCF-1延長T細(xì)胞壽命。

韋俊博士強(qiáng)調(diào)說：“傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，這些過程是相互抑制的，增加T細(xì)胞的抗腫瘤活性意味著T細(xì)胞壽命受到影響。但是我們的研究表明敲除REGNASE-1能夠同時增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的殺傷活性和細(xì)胞壽命。”

聯(lián)合治療

遲洪波和他的研究組認(rèn)為，聯(lián)合治療是臨床癌癥免疫治療的新方向。

為了進(jìn)一步增強(qiáng)該項研究的臨床應(yīng)用前景，他們進(jìn)行了CRISPR-Cas9的二次篩選，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)把信號因子PTPN2或SOCS1和REGNASE-1一起敲除后，可以進(jìn)一步改善T細(xì)胞治療小鼠腫瘤的效果。

遲洪波博士補(bǔ)充道：“我們希望能將這一研究向前推進(jìn)，并探索是否有可能將REGNASE-1作為癌癥治療的新靶點。”

作者簡介：

通訊作者遲洪波，免疫學(xué)專家，從美國羅徹斯特大學(xué)取得博士學(xué)位，在耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard Flavell實驗室攻讀免疫學(xué)博士后。他2007年在圣裘德兒童研究醫(yī)院開展獨立工作，現(xiàn)在是研究員和Robert Webster講席教授。主要從事免疫代謝和系統(tǒng)免疫學(xué)研究，在包括T細(xì)胞所介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫的信號和代謝通路研究，以及樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)方面取得了突出的學(xué)術(shù)成績。

來源：科學(xué)網(wǎng)

論文鏈接

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1821-z