近年來，有關(guān)政策的頻頻出臺，代表了國家層面對罕見病防治工作的重視和實質(zhì)性的推動。隨著政策催暖這個“小眾”市場，我國罕見病領(lǐng)域的藥物研發(fā)將成為未來新的“藍?！薄?/p>

圖1 ?我國MS有關(guān)政策概覽

病理機制概述

多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種慢性、致殘性的疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c。如圖1所示，髓鞘（Myelin Sheath）是神經(jīng)元(Neuron)軸突(Axon)表面的一層膜，起到絕緣作用，防止神經(jīng)傳導(dǎo)的電信號“漏電”。而在MS病理過程中，自身的免疫系統(tǒng)會攻擊髓鞘，導(dǎo)致神經(jīng)細胞及其軸索損傷，從而影響神經(jīng)電信號的傳遞。

圖1 神經(jīng)元脫髓鞘示意圖

如果把神經(jīng)元比作傳遞信號的“電纜”，那么髓鞘就相當于這條 “電纜”起絕緣作用的“外皮”。MS病人的這條“電纜的外皮”磨損嚴重，會導(dǎo)致嚴重漏電，影響信號傳遞，造成多種神經(jīng)損傷相關(guān)的病理表現(xiàn)。MS癥狀常表現(xiàn)為視力障礙、肢體無力、感覺異常和共濟失調(diào)等，嚴重的將造成病人癱瘓。

圖2 多發(fā)性硬化的分類及性別構(gòu)成

圖片來源：參考文獻[3]

MS主要分為復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）和原發(fā)進展型MS（PPMS），約15%的MS患者為PPMS類型，疾病呈緩慢進行性加重。RRMS是主要的MS類型，約占MS患者的85%。RRMS患者在復(fù)發(fā)-緩解過程中循環(huán)，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。約50%的RRMS在患病10~15年后不再有復(fù)發(fā)-緩解過程，繼而成為緩慢進行性加重的繼發(fā)進展型MS（SPMS）。另外，RRMS中女性患者的比例是男性的2~3倍，性別因素并不影響PPMS的發(fā)生。

MS藥物研發(fā)策略及現(xiàn)狀

參照目前已上市和臨床II期、III期的藥物，針對多發(fā)性硬化的藥物開發(fā)策略主要分為三種：新型免疫調(diào)節(jié)劑、靶向S1PR的調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)修復(fù)劑。

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新型免疫調(diào)節(jié)劑

新型免疫調(diào)節(jié)劑通過抑制MS自身免疫過程，減緩髓鞘損傷，并且比早期的免疫調(diào)節(jié)劑有更強的安全性和有效性，當已上市藥物有十幾個，見表1。

表1 已上市的新型免疫調(diào)節(jié)劑MS藥物概況（部分）

目前，已上市的部分新型免疫調(diào)節(jié)劑MS藥物具體情況如下：

（1）新型免疫調(diào)節(jié)劑奧瑞珠單抗（Ocrelizumab）是由百健和基因泰克（被羅氏收購）共同開發(fā)的CD20人源化單抗，可以選擇性靶向CD20+ B細胞，來緩解其所介導(dǎo)的髓鞘和軸突的損傷。Ocrelizumab相較于傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑IFNβ1a，在III期研究中（OPERA I和OPERAII）復(fù)發(fā)率降低了47%，顯示出很好的療效。目前由羅氏負責(zé)開發(fā)和全球商業(yè)化，并已在加拿大、澳大利亞、墨西哥、阿根廷等多國獲批。

（2）富馬酸二甲酯（Dimethylfumarate）自2013年4月上市以來，一直是百健MS領(lǐng)域的重磅藥物。2019年9月，歐洲多發(fā)性硬化治療和研究委員會(ECTRIMS)第35屆大會上，百健公布的Phase 3 EVOLVE-MS-1 試驗數(shù)據(jù)確證了富馬酸二甲酯對于MS超過10年的長效緩解作用。服用富馬酸二甲酯超過10年，既能將疾病的發(fā)生維持在一個較低水平，同時負作用也不會增加。這個利好消息將有助于百健進一步擴大富馬酸二甲酯的市場地位。

（3）Diroximel fumarate是由Alkermes進行早期研發(fā)，百健負責(zé)全球開發(fā)和商業(yè)化的一款新藥。Diroximel fumarate是富馬酸單甲酯的前藥，由于采用了Alkermes的口服控釋技術(shù)，可以降低富馬酸單甲酯藥物引起的胃腸道刺激。Diroximel fumarate是百健的富馬酸二甲酯的升級版，具有更好的有效性和安全性。2019年11月22日，Diroximel fumarate正式在美國上市，這將有助于進一步提升百健對MS藥物市場的占有率。

（4）那他珠單抗（Natalizumab）為百健旗下藥物，在早期MS治療中起到抑制疾病發(fā)生的作用，并且緩解了致殘和認知障礙的癥狀。聚乙二醇化干擾素β-1a(Peginterferon beta-1a)和干擾素β-1a(Interferon beta-1a)對孕期婦女和嬰兒并無不良影響。在百健MS研發(fā)管線中還有處于臨床II期的Opicinumab和BIIB-061，兩者都是直接促進髓鞘再生的神經(jīng)修復(fù)劑。另外，還有臨床I期藥物布魯頓酪氨酸激酶抑制劑BIIB091。

（5）賽諾菲(Sanofi)旗下的特立氟胺（Teriflunomide）是在中國獲批的治療MS的首款口服型疾病修正治療藥物，從獲批到上市只用了短短58日，創(chuàng)下了國內(nèi)罕見病藥物上市速度之最。特立氟胺在國內(nèi)的上市提升了MS患者的依從性，有效降低其臨床復(fù)發(fā)頻率并延緩殘疾進展。作為首個在國內(nèi)批準上市的MS口服治療藥物，特立氟胺具有一定的先發(fā)優(yōu)勢。

（6）賽諾菲和拜耳合作開發(fā)的阿侖單抗（Alemtuzumab），在2014年被墨西哥授予了MS孤兒藥資格。但在2019年，歐洲藥品管理局的藥物警戒風(fēng)險評估委員會建議限制阿侖單抗應(yīng)在成人MS中使用，未來可能會帶來不利影響。

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靶向S1PR調(diào)節(jié)劑

S1PR（Sphingosine 1-Phosphate Receptor，鞘氨醇1-磷酸受體）是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、過敏反應(yīng)和參與免疫細胞的遷移。血液、次級淋巴器官和淋巴液中S1P (Sphingosine-1-phosphate，鞘氨醇-1-磷酸) 濃度的變化，可以調(diào)控淋巴細胞的歸巢和外流。

表2 ?靶向S1PR調(diào)節(jié)劑MS藥物研發(fā)概況（部分）

諾華(Novartis)開發(fā)的芬戈莫德（Fingolimod，F(xiàn)TY720）是全球首個治療MS的口服藥物，是靶向S1PR的First-in-class藥物。通過與細胞表面的S1PR結(jié)合，使受體進一步內(nèi)陷和降解，抑制淋巴細胞自次級淋巴器官外流，阻止淋巴細胞到達炎性損害位置，發(fā)揮免疫調(diào)控作用，見圖3。

圖3 ?FTY720抑制淋巴細胞外流的示意圖

圖片來源：參考文獻[4]

芬戈莫德（Fingolimod）已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）列為了第一批臨床急需境外新藥，并且2019年在國內(nèi)獲批上市。自2010年上市以來，芬戈莫德銷售額持續(xù)增長，鑒于芬戈莫德不良反應(yīng)，諾華研發(fā)出了第二代MS藥物西尼莫德（Siponimod），它是新一代選擇性S1PR調(diào)節(jié)劑，并且已被我國CDE納入優(yōu)先評審名單。另外，諾華杜氏肌營養(yǎng)不良孤兒藥Tetracosactide也可以用來治療MS。

3

神經(jīng)修復(fù)

神經(jīng)修復(fù)是靶向免疫反應(yīng)之外的新思路，具有改善致殘病癥的潛力。神經(jīng)修復(fù)劑直接靶向調(diào)控髓鞘生成的信號蛋白，促進髓鞘再生，起到保護作用。

目前在研藥物主要集中在臨床II期，其中百健在研藥物Opicinumab可以靶向抑制髓鞘生成的膜蛋白LINGO-1，增強軸突髓鞘再生；Clene納米醫(yī)學(xué)在研藥物CNM Au 8是納米晶體金顆粒懸液，可以增強細胞的生物能量，從而促進受損軸突的髓鞘再生。

表3 ?神經(jīng)修復(fù)MS藥物研發(fā)概況（部分）

MS藥物研發(fā)市場分析

1

全球MS藥物研發(fā)領(lǐng)域競爭激烈

全球大約有230萬人患有多發(fā)性硬化，藥物市場規(guī)模約230億美元。目前已上市藥物28項、注冊階段14項、注冊前階段4項、臨床III期24項，其中百?。˙iogen）旗下?lián)碛蠱S上市藥物最多，有6款。

圖4 全球制藥公司藥物獲批上市數(shù)量

2

MS藥物市場份額集中度較高

2018—2019年期間，全球MS藥物市場銷售額集中，百?。˙iogen）、Novartis（諾華）、羅氏（Roche）、賽諾菲（Sanofi）等龍頭企業(yè)占較大市場份額，見表4。

表4 2018—2019年部分MS藥物市場銷售額（百萬美元）

另外，默克雪諾蘭（MerckSerono）的干擾素β-1a（Interferon beta-1a）和克拉屈濱（Cladribine）、梯瓦制藥（TEVA）的醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)、拜耳的干擾素β-1b（Interferon beta-1b）等均占有不錯的市場份額，值得關(guān)注。

小結(jié)

據(jù)復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心數(shù)據(jù)顯示，我國罕見病群體人數(shù)約為1680萬人。在這巨大的罕見病患者中，有許多都是未確診、未治療的。近年來，隨著各類政策的出臺，我國罕見病的診斷、治療和藥物研發(fā)逐步走向正軌的同時，許多國外藥物也開始進入中國市場，競爭日趨激烈。

以本文所闡述的MS領(lǐng)域為例，各大跨國藥企研發(fā)管線眾多，實力強勁，我國本土企業(yè)競爭力略顯不足。作為從業(yè)者，如何選擇罕見病的研發(fā)領(lǐng)域，如何制定相應(yīng)的研發(fā)策略，都是值得深思的問題。畢竟罕見病雖小，卻是一門大生意。

參考資料：

[1] 鐘曉南, 胡學(xué)強. 《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)》解讀[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2019, 26(2):9-12.

[2] Westad, Anders, Venugopal, Aditya, Snyder, Eric. The multiplesclerosis market[J]. Nature Reviews Drug Discovery.

[3]Charles Schmidt.Biology: A degenerative affliction[J/OL].https://www.nature.com/articles/540S2a

[4]Chiba K , Adachi K . Sphingosine 1-Phosphate Receptor 1 as aUseful Target for Treatment of Multiple Sclerosis[J]. Pharmaceuticals, 2012,5(12):514-528.

[5]Dean M. Wingerchuk, MD, MSc, FRCP(C), and Jonathan L. Carter,MD. Multiple Sclerosis: Current and Emerging Disease-Modifying Therapies andTreatment Strategies. Mayo Clin Proc. February 2014;89(2):225-240.

[6]Wallace J Brownlee, Todd A Hardy, Franz Fazekas, David HMiller. Diagnosis of multiple

sclerosis: progress and challenges. Lancet 2017;389: 1336–46.

[7] MS最新研究和評論[C/OL].https://www.nature.com/subjects/multiple-sclerosis.

[8] https://med.sina.com/article_detail_103_2_54113.html

[9]https://www.qianzhan.com/analyst/detail/220/171204-d418e55e.html

[10]http://zixun.3156.cn/u5a229731.shtml

來源：火石創(chuàng)造???作者：張越飛