12月29日起，阿爾茲海默病患者可以憑醫(yī)生處方，在全國各大專業(yè)藥房買到“九期一”了。

“九期一”是我國原創(chuàng)治療阿爾茲海默病新藥，又名甘露特鈉膠囊，代號GV-971。2019年11月，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)這個藥“有條件上市”。不過此后，耿美玉及研發(fā)團隊開始面臨國內(nèi)外輿論的質(zhì)疑。

借正式上市的機會，一些質(zhì)疑得到了回應(yīng)。

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疑點一：存在學(xué)術(shù)不端

質(zhì)疑聲：“今年中國科學(xué)院上海藥物研究所的耿美玉研究員作為通訊作者的文章（Wang et al Cell Research 29:787-803），號稱其發(fā)明的藥物GV-971能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茲海默癥。這篇文章，不造假是不可能的?！保堃?，2019年11月28日）

回應(yīng)聲：

“九期一”發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長、研究員耿美玉：

用更多的數(shù)據(jù)說話，是科學(xué)發(fā)現(xiàn)的強有力支撐。

對于GV-971的作用機制，我們的研究長達22年。在2015年，當(dāng)國際上對腸道菌群和神經(jīng)退行性疾病、慢性復(fù)雜性疾病等關(guān)系的假說有所認(rèn)知時，我們把研究重點轉(zhuǎn)移到“GV-971是否可以通過腸道菌群來發(fā)揮抗阿爾茲海默癥的作用”上。

此后，研究團隊前后對2700多只老鼠做了試驗，一共開展了23批試驗，積累了9箱原始數(shù)據(jù)資料，互相佐證、補充、完善，最終發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥不僅是大腦的神經(jīng)退行性疾病，更是腸道菌群失衡導(dǎo)致全身系統(tǒng)混亂的免疫系統(tǒng)性疾病。

盡管這個假說不是我們最早提出來的，但我們實質(zhì)性地進行了藥理機制研究。

綠谷制藥董事長呂松濤：

有科學(xué)依據(jù)的質(zhì)疑，對于科學(xué)發(fā)展來說是非常重要的。未來，我們將繼續(xù)投入30億美元用于進一步的科學(xué)研究，我們期待與更多的科學(xué)家合作開展研究，共同把藥物的潛力開發(fā)出來，用科研行動揭示藥物價值。如果饒毅先生有興趣參與腸道菌群研究，我們也非常歡迎。

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疑點二：“有條件”是什么“條件”

質(zhì)疑聲：通俗地解釋，藥物能賣，但需要在一段時間內(nèi)進行更多研究，以便藥監(jiān)局判斷藥物究竟是否靠譜。（《南方周末》，2019年11月4日）

回應(yīng)聲：

耿美玉：

我們在申請審批的時候，雖然試驗做完了，但是資料還沒有完全準(zhǔn)備好。國家藥監(jiān)局要求我們在三個月內(nèi)把我們的大鼠104周的致癌毒性報告提交上去，證明藥物沒有任何致癌風(fēng)險，如果三個月之內(nèi)交不了，就會取消我們的新藥證書資格。

幸運的是，12月26日，我們將報告提交上去了。實驗結(jié)果顯示顯示，該藥物沒有任何治癌風(fēng)險。

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疑點三：試驗時間太短

質(zhì)疑聲：加拿大滑鐵盧大學(xué)的流行病學(xué)家Mark Oremus說：“ADAS-Cog 改善2.54分在臨床上并不重要。我認(rèn)為一項為期36周的研究時間太短，無法評估AD藥物的中、長期療效。”（《科學(xué)》雜志，2019年11月5日）

回應(yīng)聲：

“九期一”三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富：

我國在新藥審批中，要求臨床二期的研究時間是3個月，三期的研究時間是6個月，為了充分了解藥物的臨床效果，我們的二期臨床持續(xù)了6個月，三期臨床持續(xù)了9個月，完全超過了新藥審批的要求。

出現(xiàn)“時長不夠”問題的通常是一些失敗了的研究。他們也是從6個月開始做的，但是最后做出來發(fā)現(xiàn)藥物效果很微弱，有些臨床試驗做到9個月還沒看到療效，這就倒逼著他們把試驗往后推一年以上，甚至兩年、三年，以證明藥物真的有效。

過去，失敗了的阿爾茲海默病藥物基本上只能改善0.4或0.5分?！熬牌谝弧痹谌谂R床試驗期間，已經(jīng)證明了藥物的有效性，達到了2.54分。該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個長達9個月的純安慰劑雙盲隨機平行對照研究。臨床試驗結(jié)果顯示，藥物的有效率為78%，可以持續(xù)、明顯改善患者的認(rèn)知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

假設(shè)我們在9個月的時候也沒看到效果，可能我們的臨床也會延續(xù)到一年、兩年，甚至更長。

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疑點四：試驗只有一項試驗

質(zhì)疑聲：“國際同類試驗都是設(shè)置兩項大型三期臨床試驗，而該試驗只有一個。”（新浪微博@黃建平J）

回應(yīng)聲：

肖世富：

歐美規(guī)定三期要做兩項臨床試驗，用兩項相同的臨床試驗相互印證。我國按照2007年公布的《藥品注冊管理辦法》，規(guī)定三期還是做一項臨床試驗。接下來要做的全球三期臨床試驗，如果要在歐美注冊申報，就是要做兩項臨床試驗了。

綠谷制藥副總裁、全球臨床首席運營官李金河：

綠谷未來擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實世界研究、國際多中心三期臨床研究、擴大適應(yīng)癥研究和機制深入研究等。其中國際多中心三期臨床研究，將以超過2000例輕、中度阿爾茨海默病患者為對象，在北美、歐盟、東歐、亞太等地區(qū)的200個臨床中心開展12個月的雙盲試驗和6個月的開放試驗，進一步深入驗證“九期一”的臨床價值。我們將爭取在2024年完成國際多中心臨床試驗，在2025年完成新藥全球注冊申報。

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疑點五：曲線突變詭異

質(zhì)疑聲：“24周到36周的數(shù)據(jù)太詭異了，發(fā)生了什么？”ADAS-Cog是一個被廣泛使用的認(rèn)知能力測試指標(biāo)，一般不會在輕度阿爾茨海默癥患者中出現(xiàn)快速變化?！罢f服力不強，如果再多一種認(rèn)知量表驗證，可能更加合理。”一位從事藥物研發(fā)的人士評論道。（《南方周末》，2019年11月4日）

回應(yīng)聲：

“九期一”三期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科專家張振馨：

臨床試驗是根據(jù)輕度、中度、重度患者設(shè)計的。其實，如果單看輕度（左）、中度（中）、中度偏重（右）患者的實驗數(shù)據(jù)，藥物效果的改善和安慰劑效果的惡化之間差異出現(xiàn)的時間并不相同（如上圖）。只不過，此前公布的數(shù)據(jù)是根據(jù)三種患者的平均值統(tǒng)計的，而輕度患者在臨床試驗中的比例占到了50%以上，所以影響了最終的數(shù)據(jù)結(jié)果。

肖世富：

我們在臨床試驗中之所以沒有平均分配三種程度的患者，一是因為臨床試驗的受試者是隨機分配的，二是因為中度和中度偏重患者在臨床試驗中，一直是很少很難得。

來源：中國科學(xué)報