新型冠狀病毒感染后不僅導(dǎo)致異常肺炎和呼吸系統(tǒng)破壞，臨床患者還表現(xiàn)出各種程度的肝損害和腸道炎癥。中國(guó)科學(xué)家日前在預(yù)印本網(wǎng)站 medRxiv 和 BioRxiv 發(fā)表的兩篇論文，對(duì)一線病患的治療提供了新的參考和提醒。

來自復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)基于以往研究發(fā)現(xiàn)，ACE2 蛋白是 SARS 病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的受體，新型冠狀病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的受體同樣是 ACE2 蛋白，而除呼吸系統(tǒng)外，相當(dāng)比例的 SARS 和新冠肺炎患者出現(xiàn)不同程度的肝損傷跡象，其機(jī)制和意義尚未確定。

該團(tuán)隊(duì)使用兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的單細(xì)胞 RNA 序列數(shù)據(jù)對(duì)健康肝組織中 ACE2 的細(xì)胞類型特異性表達(dá)進(jìn)行了評(píng)估，并確定了膽管細(xì)胞中的特異性表達(dá)。

分析發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞簇中的 ACE2 的表達(dá)顯著高（59.7%），肝細(xì)胞中的 ACE2 呈現(xiàn)低表達(dá)（2.6%），平均表達(dá)水平比膽管細(xì)胞群低 20 倍。值得注意的是，與蛋白質(zhì)分析不同，膽管細(xì)胞中的 ACE 表達(dá)水平與肺泡 2 型細(xì)胞相當(dāng)，肺泡 2 型細(xì)胞是 SARS 的主要靶向細(xì)胞類型，也是新冠病毒的靶向細(xì)胞類型。因此，ACE2 在膽管細(xì)胞中的表達(dá)可能提示了以 ACE2 為宿主細(xì)胞受體的病毒感染和直接損傷膽管的潛在機(jī)制。

另外，團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，新冠病毒可能直接與 ACE2 陽性膽管細(xì)胞結(jié)合，但不一定與肝細(xì)胞結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)提示，SARS 和新冠患者的肝臟異?？赡懿皇怯捎诟渭?xì)胞損傷引起的，而是由于膽管細(xì)胞功能障礙等原因引發(fā)藥物誘導(dǎo)和全身炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝損傷。

圖｜肝臟和肝細(xì)胞示意圖（來源：網(wǎng)絡(luò)）

肝臟是脊椎動(dòng)物體內(nèi)最大的器官之一，它經(jīng)常暴露在具有炎癥潛能的飲食抗原、病毒和細(xì)菌產(chǎn)品中。肝損傷可能是由許多因素，如暴露于毒素，過量飲酒，膽管梗阻和病毒感染。

2015 年的一項(xiàng)研究顯示，在韓國(guó)發(fā)生的中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染會(huì)導(dǎo)致肝酶升高，MERS-CoV 感染患者普遍肝功能受損，最近的流行病學(xué)研究顯示，在 99 名最初感染新冠病毒的患者中，43 人有不同程度的肝功能異常，并伴有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常范圍，更重要的是，1 例患者肝功能嚴(yán)重受損。

膽管細(xì)胞的潛在損傷可能導(dǎo)致肝臟的嚴(yán)重后果。團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)提示新冠肺炎患者的肝臟異常可能是由治療藥物或肺炎引起的全身炎癥引發(fā)的，這有助于了解新冠病毒感染患者肝功能紊亂的具體機(jī)制。這些信息要求患者關(guān)注目前正在接受緊急和潛在治療的大量新冠肺炎患者的肝臟反應(yīng)，特別是與膽管細(xì)胞功能相關(guān)的反應(yīng)。

新冠肺炎患者的肝損害是目前最常見的器官損害，具體是由肝細(xì)胞的病毒感染或藥物毒性直接引起的尚未可知，研究團(tuán)隊(duì)提醒，在新冠肺炎患者住院期間和治愈后不久，應(yīng)特別注意肝功能障礙。

而來自廣州中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院疫苗研究所以及細(xì)胞基因治療轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心等最新的研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒引起的肺炎，臨床癥狀因報(bào)道而異，但根據(jù)不同病例組間差異試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)病例中有不同程度的腹瀉發(fā)生率。

由于新冠病毒使用與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）相同的細(xì)胞進(jìn)入受體 ACE2，ACE2 嚴(yán)密控制腸道炎癥，為了追蹤新冠病毒介導(dǎo)的感染途徑，團(tuán)隊(duì)同樣使用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。

根據(jù) RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn) ACE2 在人類小腸中高度表達(dá)，有趣的是，ACE2 在肺組織中的 RNA 水平很低。此外，單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，ACE2 在近端和遠(yuǎn)端腸細(xì)胞中顯著升高，其中小腸上皮暴露于外來病原體。因此，團(tuán)隊(duì)?wèi)岩桑?dāng)人們食用受感染的野生動(dòng)物時(shí)，表達(dá) ACE2 的小腸上皮細(xì)胞可能容易受到新冠病毒感染，腹瀉可能是感染的一個(gè)指標(biāo)，提示臨床醫(yī)生應(yīng)在肺炎爆發(fā)期間更加關(guān)注腹瀉患者。

圖｜三種病毒受體 ACE2、ANPEP 和 DPP4 在近端和遠(yuǎn)端腸細(xì)胞中的表達(dá)譜（來源：medrxiv）

目前關(guān)于新冠肺炎的臨床觀察，最常見的癥狀是發(fā)熱、咳嗽、肌痛或疲勞。較不常見的癥狀包括咳痰、頭痛、咯血和腹瀉。由于一些腹瀉患者會(huì)首先尋求胃腸科醫(yī)生的幫助，對(duì)腹瀉的錯(cuò)誤估計(jì)可能會(huì)增加胃腸科新冠病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)和漏診的可能。因此，全面了解肺炎患者的臨床特點(diǎn)，將進(jìn)一步提高醫(yī)院感染控制水平，減少因忽視造成的相關(guān)感染。

進(jìn)一步來說，鑒于 ACE2 受體的分布可能決定了新冠病毒感染的途徑，且 ACE2 在小腸中高度表達(dá)，研究人員評(píng)估了 ACE2 在小腸不同細(xì)胞群中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn) ACE2 在近端和遠(yuǎn)端腸細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)。

腸細(xì)胞又稱腸吸收細(xì)胞，是位于小腸和大腸內(nèi)表面的簡(jiǎn)單柱狀上皮細(xì)胞，腸細(xì)胞直接接觸食物和外來病原體。有趣的是，當(dāng)團(tuán)隊(duì)檢測(cè)另外兩個(gè)病毒受體（HCOV-229 E 病毒的 ANPEP 受體和 Mers-CoV 病毒的 DPP4 受體）的表達(dá)譜時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些病毒進(jìn)入受體的 RNA 水平也在近端或遠(yuǎn)端腸細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，與 ACE2 的表達(dá)譜一致。由于這三種病毒受體（ACE2、ANPEP 和 DPP4）的表達(dá)譜明顯重疊，人類腸道很可能成為這些病毒的另一種感染途徑。

由于目前，新冠病毒的來源和感染途徑尚不確切清楚，那病毒進(jìn)入受體的分布可能就決定了感染途徑，而感染途徑是了解發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，兩者對(duì)醫(yī)院和社會(huì)的感染控制都至關(guān)重要?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果，廣州中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院的研究人員提出：（1）腹瀉的發(fā)病率在以往的研究中可能被低估，是早期容易被忽視的癥狀；（2）表達(dá) ACE2 的小腸上皮細(xì)胞可能更容易受到新冠病毒的攻擊。

另外，鑒于疫情中的很多初期患者報(bào)告與野生動(dòng)物市場(chǎng)有聯(lián)系，這一觀察提出了一個(gè)重要問題，即當(dāng)食物到達(dá)小腸時(shí)，這種病毒是否通過受污染的食物傳播。因此，需要進(jìn)一步研究新冠病毒是否像 MERS-CoV 通過 DPP4 那樣通過 ACE2 靶向人類腸道。

綜上所述，新冠肺炎在人體內(nèi)搞破壞的地方可能不僅僅是肺部和呼吸道組織，對(duì)于臨床救治，醫(yī)療人員和患者應(yīng)注意肝臟損壞的可能，而對(duì)于未被感染的健康人，不僅要戴好口罩防止通過呼吸道感染，也不能忽視病從口入經(jīng)腸道感染，食物最好還是要吃高溫烹熟的。

來源：麻省理工科技評(píng)論