西湖大學(xué)周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室再次取得重大突破。

北京時(shí)間2月21日凌晨，周強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv再次發(fā)文，報(bào)道新冠病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體ACE2全長(zhǎng)蛋白的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭開了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的神秘面紗。

就在2天前，該團(tuán)隊(duì)剛剛在bioRxiv上發(fā)表了新冠病毒受體ACE2全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。

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周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，左起：鄢仁鴻，周強(qiáng)，張媛媛

這兩篇預(yù)印本論文的第一作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后鄢仁鴻，通訊作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員周強(qiáng)。第一單位和通訊單位均為西湖大學(xué)浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

這也是西湖大學(xué)承擔(dān)的浙江省“新型冠狀病毒肺炎防治應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目”取得的重要成果，得到浙江省、杭州市相關(guān)部門和西湖區(qū)的大力支持。

ACE2與S蛋白的前世今生

新型冠狀病毒引發(fā)的肺炎疫情，讓冠狀病毒、S蛋白、ACE2這些冷僻的生物學(xué)名詞再次進(jìn)入公眾視野。

研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2 蛋白的結(jié)合。準(zhǔn)確地說，是S蛋白“劫持”了原本是控制血壓的ACE2，通過與它的結(jié)合入侵人體。

S 蛋白全稱為spike glycoprotein （刺突糖蛋白），位于新冠病毒最外層，像一個(gè)個(gè)突起的“皇冠”。

根據(jù)美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校研究團(tuán)隊(duì)的最新解析結(jié)果，新冠病毒S蛋白以三聚體形態(tài)存在，每一個(gè)單體中約有1300多個(gè)氨基酸，其中300多個(gè)氨基酸構(gòu)成了“受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域”（RBD），即S蛋白與ACE2相聯(lián)結(jié)的地方。

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ACE2-B⁰AT1 復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖

ACE2全稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2，是人體內(nèi)一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

一個(gè)人體細(xì)胞的蛋白，怎么會(huì)與病毒發(fā)生聯(lián)系？西湖大學(xué)特聘研究員陶亮用了一個(gè)形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強(qiáng)盜，那么，ACE2就是這間房屋的‘門把手’；S蛋白抓住了它，病毒從而長(zhǎng)驅(qū)直入闖進(jìn)人體細(xì)胞。”

S蛋白如何抓住“門把手”ACE2？

雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情爆發(fā)前，科學(xué)家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。

兩天前，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室在世界范圍內(nèi)率先報(bào)道了ACE2全長(zhǎng)蛋白的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)，這一次，他們進(jìn)一步解析出ACE2全長(zhǎng)蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，受體分辨率2.9埃，其中S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域部分的分辨率為3.5 埃。

RBD-ACE2-B⁰AT1 復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖

那么，他們?cè)诮馕龀鰜淼膹?fù)合物結(jié)構(gòu)中看見了什么？

他們發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)上，新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2，這一點(diǎn)與SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達(dá)到82%。

新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）和ACE2的相互作用示意圖

進(jìn)一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2相互作用。對(duì)比此前已經(jīng)解析出來的SARS病毒與ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸殘基發(fā)生了較大改變。

這也許可以解釋為什么新冠病毒和SARS與ACE2的結(jié)合能力不一樣，這種結(jié)合能力可能影響了病毒的傳染力。但究竟是增強(qiáng)還是減弱，還需要通過其他實(shí)驗(yàn)手段驗(yàn)證。

RBD-ACE2-B⁰AT1 復(fù)合物與冠狀病毒S蛋白的結(jié)構(gòu)比較，二者通過RBD結(jié)構(gòu)域錨定在一起（左，新型冠狀病毒2019-nCoV；右，SARS-CoV）

據(jù)悉，清華大學(xué)王新泉教授研究團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究團(tuán)隊(duì)分別獨(dú)立解析了ACE2的N端蛋白酶結(jié)構(gòu)域與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。這些信息與周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的電鏡結(jié)構(gòu)互為支持、互為補(bǔ)充。

值得一提的是，三個(gè)獨(dú)立團(tuán)隊(duì)都選擇在第一時(shí)間將其復(fù)合物的原子坐標(biāo)向全社會(huì)公布，以提高其可能的利用率。

西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的ACE2全長(zhǎng)蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點(diǎn)擊以下網(wǎng)址下載：

https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C

清華大學(xué)王新泉團(tuán)隊(duì)的ACE2蛋白酶結(jié)構(gòu)域與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點(diǎn)擊以下網(wǎng)址下載：

https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C

中科院微生物所齊建勛團(tuán)隊(duì)的ACE2蛋白酶結(jié)構(gòu)域與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點(diǎn)擊以下網(wǎng)址下載：

http://nmdc.cn/#/resource/detail?no=NMDCS0000001

西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的ACE2全長(zhǎng)蛋白與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的原子坐標(biāo)可以點(diǎn)擊以下網(wǎng)址下載，

關(guān)閉狀態(tài)：

https://www.jianguoyun.com/p/DSJqlq4QiJ2OCBjCwt8C

開放狀態(tài)：

https://www.jianguoyun.com/p/DWdO-qMQiJ2OCBjGwt8C

我們距離“特效藥”還有多遠(yuǎn)

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RBD-ACE2-B⁰AT1復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖，框內(nèi)為RBD與ACE2的相互作用界面

起始于2019年底的新冠病毒引發(fā)的肺炎疫情已漸趨平緩。然而因?yàn)橹两袢匀狈︶槍?duì)病毒的特效藥，公眾對(duì)與病毒相關(guān)的科學(xué)研究格外期待。

周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)表示，此次對(duì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析屬于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破，與抗疫藥物的研發(fā)沒有必然聯(lián)系。

但從另一方面講，它又確實(shí)非常重要。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了它的性質(zhì)與功能，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于看清了“敵人的樣子”，為后續(xù)科學(xué)家的靶向藥物研究提供了更多信息。知己知彼，方能百戰(zhàn)不殆。

該項(xiàng)研究成果的另一個(gè)意義在于，計(jì)算生物學(xué)的研究人員可以在此基礎(chǔ)上去構(gòu)建不同的模型，進(jìn)而展開具有針對(duì)性的研究，判斷什么樣的突變可能會(huì)進(jìn)一步提高S蛋白與ACE2的相互作用，從而設(shè)計(jì)針對(duì)S蛋白或者ACE2蛋白的藥物和抗體；又或者設(shè)計(jì)小分子破壞它們之間的相互作用。

這些都為藥物設(shè)計(jì)和檢測(cè)手段開發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的研究是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，很多時(shí)候需要于默默無聞中堅(jiān)守。事實(shí)上，過去兩年，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室一直在研究人源氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，他們鎖定了數(shù)種目標(biāo)蛋白，ACE2就是其中一種。而后新冠肺炎疫情爆發(fā)，周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)迅速提升ACE2研究工作的優(yōu)先級(jí)，以最快速度取得研究成果，為后期藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵信息。

【完整研究?jī)?nèi)容看這里】

Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Yingying Guo, Lu Xia, Qiang Zhou

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1

來源：西湖大學(xué)微信公眾號(hào)