在大約 1 年前，一則消息曾讓全世界為之振奮：在倫敦大學(xué)研究人員的幫助下，一名倫敦男子在接受干細(xì)胞移植后其艾滋病可能被治愈，檢測結(jié)果顯示，這名患者體內(nèi)已經(jīng)不存在艾滋病病毒，且已經(jīng)停服抗病毒逆轉(zhuǎn)錄藥物長達(dá) 20 個(gè)月。這是繼全球首位被治愈的 “柏林病人” 之后，第二例艾滋病 “長期緩解” 的患者，也被稱為“倫敦病人”。

現(xiàn)在，就在 3 月 10 日發(fā)布于《柳葉刀艾滋病》雜志的一篇論文中 (http://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069-2/fulltext)，研究人員確認(rèn)，這名 “倫敦病人” 不僅在血液中未發(fā)現(xiàn)可檢測的活性病毒（能夠復(fù)制的病毒），而且在其腦脊液、腸道、精子和淋巴結(jié)中均未發(fā)現(xiàn) HIV 病毒。

由此，對該病例 “長期緩解” 的描述走向了“治愈”。正如團(tuán)隊(duì)在文章中所言：“我們認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)代表了 HIV-1 的治療方法。”

這意味著，全球第二例治愈病例誕生。人類屢戰(zhàn)屢敗的艱辛抗艾之路，終于迎來遠(yuǎn)方星光微現(xiàn)。

圖丨本次論文（來源：《柳葉刀艾滋病》）

兩例治愈都指向 CCR5 基因

這名 “倫敦患者” 名為 Adam Castillejo。

圖丨 Adam Castillejo（來源：NYT）

現(xiàn)年 40 歲的他在接受《紐約時(shí)報(bào)》采訪時(shí)公開了自己的身份，于 2003 年感染艾滋病毒。2012 年，他又被診斷出患有霍奇金淋巴瘤，隨后接受了干細(xì)胞移植。

至關(guān)重要的是，治療團(tuán)隊(duì)為他選擇的供體，其干細(xì)胞具有兩個(gè)拷貝的突變，發(fā)育成的白細(xì)胞對 HIV 具有抗性。

這一點(diǎn)和第一位被治愈的柏林病人 Timothy Ray Brown 的遭遇頗為相似。兩位患者進(jìn)行骨髓移植的主要目的都是為了白血病治療，但醫(yī)生們在治療時(shí)選擇了具有 CCR5 基因突變的骨髓捐獻(xiàn)者。

圖丨 “柏林病人” Timothy Ray Brown（來源：equal）

大名鼎鼎的 CCR5，自 1996 年被首次發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家們逐漸意識(shí)到其在艾滋病病毒感染過程中發(fā)揮的 “幫兇” 作用。作為 CCR5 基因編碼的一種蛋白質(zhì)，CCR5 定位于白細(xì)胞表面，作為趨化因子的受體而與免疫系統(tǒng)相關(guān)，在 T 細(xì)胞與特定組織和靶器官結(jié)合過程中發(fā)揮作用，具有調(diào)控 T 細(xì)胞核單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系的遷移、增殖與免疫的功能。

相關(guān)研究信息顯示，當(dāng) CCR5 基因的 32 位堿基對缺失突變（CCR5△32/△32）會(huì)阻止細(xì)胞表達(dá) CCR5 細(xì)胞因子受體，進(jìn)而阻斷某些 HIV 亞型病毒進(jìn)入 CD4+T 細(xì)胞的途徑。人群調(diào)查和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，CCR5△32 缺失的個(gè)體擁有正常的免疫功能和炎癥反應(yīng)，并且對 HIV-1 的感染表現(xiàn)出顯著的抵御能力，因此，作用于 CCR5 的抑制劑將有效阻斷 HIV-1 病毒的感染。

在接受了干細(xì)胞移植之后，2019 年公布的治療進(jìn)展就顯示，這位患者不僅癌癥得到治療，而且艾滋病毒已經(jīng)緩解。但是當(dāng)時(shí)，Adam Castillejo 選擇保持匿名。

他告訴《紐約時(shí)報(bào)》：“我當(dāng)時(shí)在看電視，感覺就像’好，他們在談?wù)撐摇＿@讓我覺得怪異。”

但他現(xiàn)在決定透露自己的身份。因?yàn)樗Ｍ约旱木秤瞿軌蚪o他人以樂觀的支撐。Castillejo 說：“我想成為希望的一個(gè)象征?！?/p>

“只有時(shí)間才能證明一切”

根據(jù)最新的論文，Castillejo 停止使用抑制 HIV 的抗逆轉(zhuǎn)錄藥物后 30 個(gè)月、移植后 46 個(gè)月都處于無病情的狀態(tài)。

而且自 2019 上次報(bào)告以來，團(tuán)隊(duì)對其進(jìn)行著后續(xù)的檢測和跟蹤，以繼續(xù)確認(rèn)患者體內(nèi)各種組織中是否仍存在 HIV。在當(dāng)時(shí)的論文中，該團(tuán)隊(duì)表示還不能下結(jié)論說，這位患者已經(jīng)被治愈，而是更傾向于“長期緩解”，在 2 年的觀察期后，才能下最終的定論。

檢測顯示，盡管他們在某些細(xì)胞（包括一些白細(xì)胞）中還是發(fā)現(xiàn)了該病毒 DNA 的痕跡，但這些痕跡并無大礙，因?yàn)樗鼈儫o法產(chǎn)生這種病毒。

圖丨 Ravindra Gupta（來源：AHRI）

這項(xiàng)研究的第一作者、劍橋大學(xué)的 Ravindra Gupta 教授說：“我們所檢測到的這些就像是化石，這些化石哪都到不了?！?/p>

研究人員報(bào)告稱，計(jì)算機(jī)模型表明，在停止使用 HIV 藥物 29 個(gè)月后，只要保持 90％ 以上的骨髓干細(xì)胞是供體來源，Castillejo 保持不含 HIV 病毒的機(jī)會(huì)幾乎是肯定的。目前，人們認(rèn)為 Castillejo 的干細(xì)胞中約有 99％ 來自供體。

Ravindra Gupta 說，治愈的兩個(gè)案例都顯著表明，或許可以借助癌癥治療方法來治療艾滋病毒。但是，他補(bǔ)充說，干細(xì)胞移植不適用于大多數(shù)艾滋病毒感染者，因?yàn)樗鼈兪歉唢L(fēng)險(xiǎn)的侵入性手術(shù)，盡管如此，這一新發(fā)現(xiàn)仍然重要，因?yàn)樗糇C了第一個(gè)治愈案例并非曇花一現(xiàn)的偶然事件。

曾領(lǐng)導(dǎo)柏林病人治療的 GeroHütter 曾表示，他同意這種（骨髓移植）治療方法只能用于一小部分患者，但他希望倫敦病人的案例能夠激發(fā)人們對以 CCR5 為目標(biāo)的基因治療的興趣，這可能適用于更廣泛的群體。

因?yàn)椋瑥哪撤N程度上來說，針對體細(xì)胞基因編輯的基因治療技術(shù)已經(jīng)十分成熟，且治療成本也一定會(huì)越來越低，問題的關(guān)鍵在于找到要修改的目標(biāo)基因和想要預(yù)防或治療的疾病之間的明確關(guān)系，修改某個(gè)或某些基因后能否實(shí)現(xiàn)某種疾病的預(yù)期預(yù)防和治療效果。很顯然，柏林病人和倫敦病人在移植 CCR5 基因缺失突變捐贈(zèng)者的干細(xì)胞后，體內(nèi) HIV 病毒被完全清除甚至被徹底治愈，就是最好的預(yù)示。

圖｜who 數(shù)據(jù)顯示，截至 2017 年底，全球共有 3690 萬人感染艾滋病毒。據(jù)估計(jì)，全世界 15-49 歲成年人中有 0.8% 攜帶艾滋病毒，各國和各區(qū)域之間的艾滋病毒情況仍有很大差異。非洲區(qū)域仍然是受影響最嚴(yán)重的地區(qū)，每 25 名成年人中有近 1 人 (4.1%) 感染艾滋病毒，占全世界艾滋病毒感染者的近三分之二（來源：who）

不過這也只是一種可能而已。在與論文相關(guān)的一篇文章中，未參與這項(xiàng)工作的科學(xué)家 Jennifer Zerbato 和 Sharon Lewin 強(qiáng)調(diào) (https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30075-8/fulltext)指出，現(xiàn)在還很難確定艾滋病的治療方法，“還需要更多治愈的患者，才能真正了解所需的隨訪時(shí)間以及病毒復(fù)制被延遲的可能性” 。

Lewin 說，對于 Castillejo 這個(gè)例子而言，沒有任何具有活性的 HIV 病毒當(dāng)然令人感到興奮和鼓舞，但他的真正治愈是否會(huì)隨著時(shí)間的流逝而出現(xiàn)不同的答案，仍尚未可知。

“我們很難知道答案。最終，只有時(shí)間才能證明一切”，Lewin 稱，“但這看起來很有希望?！?/p>

來源：麻省理工科技評論