自3月11日世衛(wèi)組織總干事譚德賽博士宣布新冠病毒進(jìn)入“全球大流行(pandemic)”以來(lái)，雖然中國(guó)國(guó)內(nèi)疫情趨于穩(wěn)定，但是境外疫情愈演愈烈(圖表1)。在此情況下，保護(hù)易感人群成為關(guān)鍵，而疫苗則是根本解決方法。全球新冠病毒研發(fā)競(jìng)賽熱火朝天，美國(guó)Moderna的mRNA疫苗、中國(guó)康希諾生物的重組Ad5腺病毒載體疫苗幾乎同日開(kāi)始臨床試驗(yàn)，可謂一時(shí)瑜亮。重組蛋白疫苗、DNA疫苗、MSC疫苗、減毒病毒疫苗等其他類(lèi)型的疫苗也群雄并起。這些在此前的文章《中美德齊發(fā)力，新冠病毒疫苗到哪個(gè)階段了？》中均予以介紹。

來(lái)源：Financial Times，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

參照SARS等其他病毒，新冠病毒的流行可能是階段性的，即在一段時(shí)間后，因?yàn)椴《咀陨碜儺悓?dǎo)致毒性減弱、人體對(duì)病毒耐受，以及國(guó)內(nèi)外一些專(zhuān)家提到的氣候因素，疫情在不長(zhǎng)的時(shí)間窗口內(nèi)自發(fā)消退。此后，新冠病毒或者像天花病毒一樣消失不見(jiàn)，或者像流感病毒一樣周期性發(fā)作。鑒于疫情發(fā)展的多種可能，新冠疫苗的開(kāi)發(fā)成本則成為一件必須要考慮的重要問(wèn)題。新冠疫苗屬于創(chuàng)新藥的范疇，而創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)有“兩高一長(zhǎng)”的特點(diǎn)：高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期。在臨床急需的特殊情況下，開(kāi)發(fā)周期可以在藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的允許下，通過(guò)一些方式縮短，包括在臨床試驗(yàn)中減少入組患者數(shù)量、開(kāi)展同情用藥、使用替代終點(diǎn)等，在審批流程中使用加速審批、有條件批準(zhǔn)等。在新冠病毒疫苗的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，時(shí)間成本相比正常的創(chuàng)新藥已經(jīng)壓縮到極致，那么藥企需要考慮的就是費(fèi)用成本。

01

國(guó)際NGO對(duì)新冠病毒疫苗研發(fā)費(fèi)用的預(yù)計(jì)

一款新冠病毒疫苗從研發(fā)到上市，到底需要投入多少錢(qián)呢？非盈利組織(NGO)流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟(Coalition for EpidemicPreparedness Innovations, CEPI)計(jì)劃資助一系列新冠病毒疫苗研發(fā)項(xiàng)目，目標(biāo)是在2021年至少有3款候選疫苗提交上市申請(qǐng)。藥品開(kāi)發(fā)人員通常不愿意討論單個(gè)產(chǎn)品的詳細(xì)開(kāi)發(fā)成本，但是面對(duì)融資需求，為了提供適當(dāng)?shù)馁Y金，則必須評(píng)估研發(fā)費(fèi)用。CEPI經(jīng)過(guò)評(píng)估，認(rèn)為為了對(duì)沖研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，需要在開(kāi)始時(shí)擴(kuò)大候選疫苗的數(shù)量，實(shí)現(xiàn)2021年3款候選疫苗提交上市申請(qǐng)的目標(biāo)需要約20億美元。

圖表2. CEPI預(yù)計(jì)的新冠病毒疫苗投資階段及金額

來(lái)源：CEPI，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

CEPI將新冠病毒疫苗的研發(fā)的資助劃分為5個(gè)階段，預(yù)估了每個(gè)階段的時(shí)間、所需資金額度，以及資金的具體用途。

第一階段：現(xiàn)在

投入1億美元，立即用于支持約8款候選疫苗完成I期臨床試驗(yàn)

第二階段：2020年3月底之前

投入3.75億美元，用于以下三項(xiàng)事務(wù)

(1) 制造4-6款候選疫苗用于II/III期臨床試驗(yàn)的樣品

(2) 為4-6款候選疫苗準(zhǔn)備II/III期臨床試驗(yàn)，潛在啟動(dòng)1款候選疫苗的II期臨床試驗(yàn)

(3) 擴(kuò)大全球疫苗產(chǎn)能的初步投資，對(duì)于確保疫苗最終能在全球范圍內(nèi)大規(guī)模使用非常必要

第三階段：2020年6月底之前

投入4億美元，用于以下四項(xiàng)事務(wù)

(1) 執(zhí)行至少2款候選疫苗的II/III期臨床試驗(yàn)

(2) 準(zhǔn)備在全球多個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行II/III期臨床試驗(yàn)

(3) 生產(chǎn)額外的II/III期臨床試驗(yàn)藥品

(4) 為至多6款候選疫苗進(jìn)一步投資與擴(kuò)大生產(chǎn)工藝/技術(shù)轉(zhuǎn)移

第四階段：2020年9月底之前

投入4億美元，用于以下兩項(xiàng)事務(wù)

(1) 在全球多個(gè)地點(diǎn)為另外4款候選疫苗執(zhí)行II/III期臨床試驗(yàn)

(2) 投資于至少3款候選疫苗的大規(guī)模產(chǎn)能

第五階段：在2021年

投入5億至7.5億美元，用于以下四項(xiàng)事務(wù)

(1) 為至多3款候選疫苗，通過(guò)將技術(shù)轉(zhuǎn)移到在地理位置上較分散的處所以提高全球產(chǎn)能

(2) 完成全部臨床試驗(yàn)

(3) 完成至少3款疫苗的監(jiān)管和質(zhì)量要求

(4) 準(zhǔn)備緊急授權(quán)/許可證提交所需的監(jiān)管文件材料

考慮到上文所述新冠病毒的許多不確定性，CEPI還提出為了確保資金的可得性，世界銀行已經(jīng)創(chuàng)建了一個(gè)金融工具，如果資金沒(méi)有用于應(yīng)對(duì)疫情，或者疫苗開(kāi)發(fā)因流行病學(xué)圖景的變化而不再必要，可將資金返還給捐助者。此外，捐助者也可自行決定是否將資金保留在世界銀行，用于應(yīng)對(duì)未來(lái)的新發(fā)傳染病和未知病原體。

在對(duì)于新冠病毒疫苗研發(fā)的資助中，CEPI考慮了創(chuàng)新研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，從8款候選疫苗完成I期臨床試驗(yàn)，到6款候選疫苗完成II/III期臨床試驗(yàn)，最后到2021年至少3款候選疫苗提交上市申請(qǐng)?？紤]到上市申請(qǐng)的批準(zhǔn)概率較高，對(duì)于臨床急需的新型冠狀病毒疫苗，其研發(fā)全程基本上與藥監(jiān)機(jī)構(gòu)密切溝通，只要能到達(dá)提交上市申請(qǐng)的階段，可以基本確定會(huì)被批準(zhǔn)。在CEPI計(jì)劃的第5階段之后可能會(huì)有以下兩種情況：

假如另外3款已完成了II/III期臨床試驗(yàn)的候選疫苗繼續(xù)增資開(kāi)發(fā)，即進(jìn)入第6階段，那么資金需求應(yīng)該與第5階段的相近，即5億至7.5億美元。最終6款疫苗獲批上市，那么平均研發(fā)費(fèi)用如下：

平均最低費(fèi)用 (1+3.75+4+4+5+5)/6 = 3.792億美元

平均最高費(fèi)用 (1+3.75+4+4+7.5+7.5)/6 = 4.625億美元

即如果最終6款新冠病毒疫苗獲批上市，那么平均研發(fā)費(fèi)用在3.792億美元~4.625億美元之間。

假如另外3款已完成II/III期臨床試驗(yàn)的候選疫苗或者因后續(xù)資金不到位而停止研發(fā)，或者因?yàn)榕R床試驗(yàn)未達(dá)終點(diǎn)而停止研發(fā)，最終只有第5階段的3款疫苗上市，那么平均費(fèi)用如下：

最低平均費(fèi)用 (1+3.75+4+4+5)/3 = 5.917億美元

最高平均費(fèi)用 (1+3.75+4+4+7.5)/3 = 6.750億美元

從以上的粗略估算可見(jiàn)，根據(jù)CEPI的預(yù)計(jì)，一款新冠病毒疫苗從研發(fā)到上市至少需要3.792億美元，至多需要6.750億美元。至于新冠病毒疫苗的研發(fā)時(shí)間，CEPI的計(jì)劃是2020年3月初開(kāi)始研發(fā)，2021年獲批上市，那么新冠病毒疫苗的開(kāi)發(fā)流程最短為10個(gè)月，最長(zhǎng)則為22個(gè)月。以上與流傳多年的創(chuàng)新藥10億美元加10年似乎有所差距，這是因?yàn)樵谔厥馇闆r下，臨床試驗(yàn)的精簡(jiǎn)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的特殊照顧，極大地減少了研發(fā)費(fèi)用且縮短了研發(fā)時(shí)間。

02

參考已上市疫苗的總體研發(fā)費(fèi)用

回顧2008年，H5N1型禽流感病毒大流行，GSK(葛蘭素史克)聲稱(chēng)為了開(kāi)發(fā)禽流感病毒疫苗Prepandrix花費(fèi)了20億美元。建立全球產(chǎn)能很可能是成本估算的一個(gè)很大的部分，CEPI調(diào)查的數(shù)據(jù)似乎也支持這一點(diǎn)。GSK將全球各國(guó)政府視為Prepandrix的主要客戶(hù)，因?yàn)檎袇f(xié)調(diào)大規(guī)模免疫接種計(jì)劃的需求。GSK需要建立足夠強(qiáng)大的產(chǎn)能，滿足全球主要禽流感疫區(qū)數(shù)百萬(wàn)人對(duì)疫苗的需求，僅美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部(HHS)就訂購(gòu)了2750萬(wàn)劑疫苗。此外，GSK還向世衛(wèi)組織(WHO)捐贈(zèng)了5000萬(wàn)劑疫苗。

開(kāi)發(fā)用于預(yù)防H5N1禽流感和H1N1型豬流感的疫苗需要高昂的費(fèi)用，據(jù)估算有7.45億美元用于候選疫苗的臨床試驗(yàn)(圖表3)。這個(gè)數(shù)據(jù)僅統(tǒng)計(jì)了美國(guó)NIH(國(guó)家衛(wèi)生研究所)主辦的臨床試驗(yàn)網(wǎng)站clinicatrials.gov上列出的臨床試驗(yàn)，實(shí)際有些臨床試驗(yàn)并未發(fā)布在該網(wǎng)站上，因此實(shí)際的研發(fā)費(fèi)用還要更高。對(duì)于H5N1型禽流感和H1N1型豬流感，在耗費(fèi)了大量資金后，有數(shù)個(gè)產(chǎn)品最終推向市場(chǎng)，也有若干項(xiàng)目研發(fā)失敗。對(duì)于獲批上市的疫苗，也有不再使用的，如GSK的H1N1豬流感疫苗Aprepanrix。因豬流感消退，政府取消了大額訂單，GSK經(jīng)過(guò)衡量，忍痛將該疫苗退市。

圖表3. 幾款大流行流感疫苗的估算臨床研發(fā)費(fèi)用

來(lái)源：公開(kāi)數(shù)據(jù)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

如果算上這些研發(fā)失敗的項(xiàng)目和退市的產(chǎn)品，H1N1/H5N1流感疫苗的平均研發(fā)費(fèi)用將更加高昂。此外，需要注意的是以上僅僅是估算的臨床試驗(yàn)費(fèi)用，并非藥物從研發(fā)全流程的費(fèi)用，全流程的費(fèi)用將更加高昂。根據(jù)年報(bào)中披露的研發(fā)開(kāi)支主要構(gòu)成，2018年恒瑞的研發(fā)開(kāi)支構(gòu)成中最高項(xiàng)目為“設(shè)計(jì)試驗(yàn)費(fèi)用”，占39.27%；2018年百濟(jì)神州的研發(fā)開(kāi)支構(gòu)成中最高項(xiàng)目為“臨床階段項(xiàng)目的外部成本”，占42.88%。

圖表4. 恒瑞醫(yī)藥2018年研發(fā)開(kāi)支主要構(gòu)成

來(lái)源：年報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

圖表5. 百濟(jì)神州2018年研發(fā)開(kāi)支主要構(gòu)成

來(lái)源：年報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

雖然中外國(guó)情不同，藥企的發(fā)展程度也不近相同，但恒瑞和百濟(jì)神州都屬于研發(fā)型創(chuàng)新藥企，與圖表5中跨國(guó)藥企有相似之處，因而可以非常粗略地認(rèn)為國(guó)外藥企的臨床試驗(yàn)費(fèi)用約占總研發(fā)費(fèi)用的40%，那么即可計(jì)算平均每個(gè)疫苗產(chǎn)品的研發(fā)費(fèi)用。

H1N1/H5N1流感疫苗的平均研發(fā)費(fèi)用估算

745/40%/5 = 372.5百萬(wàn)美元

這意味在一批流感疫苗研發(fā)項(xiàng)目中最終只有5款疫苗獲批上市，那么對(duì)于這5款而言，平均研發(fā)費(fèi)用為3.725億美元。這與GSK宣稱(chēng)H5N1禽流感疫苗Prepandrix研發(fā)費(fèi)用20億美元的差距有些大，可能其中有夸大成分，而且上文提及GSK為了滿足全球供應(yīng)，在產(chǎn)能上投入很多。Prepandrix為傳統(tǒng)的病毒裂解疫苗，屬于比較成熟的技術(shù)，2006年初進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，2007年初即獲批上市。該疫苗簡(jiǎn)短的研發(fā)過(guò)程也非常有助于減少研發(fā)費(fèi)用。

上文提到，藥企通常不會(huì)非常詳細(xì)的透露研發(fā)過(guò)程中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)支出，那么應(yīng)該怎樣估算臨床試驗(yàn)的費(fèi)用呢？根據(jù)公司披露的產(chǎn)品水平的花費(fèi)和臨床試驗(yàn)病人的數(shù)量，將這兩者根據(jù)技術(shù)和治療類(lèi)型創(chuàng)建每個(gè)病人的成本基準(zhǔn)。然后根據(jù)一些匹配條件，包括在研藥物的技術(shù)類(lèi)型、治療類(lèi)型等，從而將這些成本基準(zhǔn)應(yīng)用于其他評(píng)估臨床試驗(yàn)驗(yàn)的費(fèi)用。將相應(yīng)的大量臨床試驗(yàn)的費(fèi)用匯總起來(lái)，再根據(jù)臨床試驗(yàn)費(fèi)用占總體研發(fā)費(fèi)用的比例，就可以估算出某類(lèi)藥品的研發(fā)費(fèi)用。這一比例也可通過(guò)對(duì)歷史數(shù)據(jù)的匯總，并結(jié)合一定的數(shù)學(xué)算法來(lái)提高精度。

03

結(jié)語(yǔ)

全球新冠病毒疫苗研發(fā)競(jìng)賽發(fā)令槍早已打響，美國(guó)Moderna的mRNA疫苗、中國(guó)康希諾生物的Ad5腺病毒載體疫苗、德國(guó)CureVac、BioNTech的mRNA疫苗，四大種子選手及其他選手在賽道上你追我趕、爭(zhēng)先恐后。創(chuàng)新疫苗的快速研發(fā)不僅需要先進(jìn)的科技、合理的藥政法規(guī)，更需要充足的資金作為后盾，畢竟創(chuàng)新藥的研發(fā)是“資本的游戲”。那么，將一款新冠病毒疫苗推上市場(chǎng)究竟需要多少研發(fā)費(fèi)用呢？

(1) 根據(jù)CEPI(流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟)的預(yù)計(jì)，估算結(jié)果為3.792億美元 ~ 6.750億美元

(2) 參考H1N1/H5N1流感疫苗研發(fā)費(fèi)用，估算結(jié)果約為3.725億美元

由此可見(jiàn)，相比于開(kāi)發(fā)成本動(dòng)輒超過(guò)10億美元傳統(tǒng)的創(chuàng)新藥(小分子化藥、大分子生物藥)相比，創(chuàng)新疫苗的開(kāi)發(fā)成本相對(duì)友好。在疫情大流行的情況下，及時(shí)上市的疫苗將面對(duì)巨大的市場(chǎng)，其利潤(rùn)的豐厚程度極有可能超越一般的創(chuàng)新藥。這也是全球新冠病毒疫苗研發(fā)競(jìng)賽愈發(fā)激烈的背后原因之一。

來(lái)源： 新康界