Memorial Sloan Kettering 癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)宣布：嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 (CAR-T) 療法可用于治療因衰老而引發(fā)的疾病，如肝纖維化。

這一研究成果題為《Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies》發(fā)表在 Nature 上。

CAR-T 細(xì)胞療法（CAR T-cell therapy），是一種用特殊處理后的 T 細(xì)胞來(lái)靶向癌細(xì)胞的免疫療法。從患者自身（或其他人）的血液中提取 T 細(xì)胞，并對(duì)這些 T 細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，讓它們的表面可表達(dá)嵌合抗原受體（CARs）。當(dāng)這些具有識(shí)別功能的 CAR -T 細(xì)胞被重新注射到患者體內(nèi)后，可識(shí)別、攻擊人體內(nèi)癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療癌癥的效果。目前，兩種被批準(zhǔn)的 CAR-T 療法分別是諾華公司的 Kymriah (tisagenlecleucel)和吉利德公司的 Yescarta (Axicabtagene ciloleucel)。

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，在這種狀態(tài)下增殖細(xì)胞會(huì)對(duì)促生長(zhǎng)刺激產(chǎn)生耐受，不繼續(xù)增殖。而細(xì)胞衰老是一把“雙刃劍”，一方面能夠阻止含有受損 DNA 的細(xì)胞復(fù)制，起到重要的抗腫瘤功能。另一方面會(huì)導(dǎo)致許多相關(guān)病變，如癌癥、組織退化和炎癥性疾病。找到一種安全清除衰老細(xì)胞的方法將是治療這些疾病的重大突破。

基于這些特性，Memorial Sloan Kettering 癌癥中心的研究人員開(kāi)始了關(guān)于細(xì)胞衰老的研究。他們對(duì)比了衰老細(xì)胞和其他類(lèi)型細(xì)胞表面的分子，發(fā)現(xiàn)了一種叫做尿激酶纖溶酶原激活因子受體 (uPAR) 的分子廣泛存在于衰老細(xì)胞表面，而在其他細(xì)胞表面很少出現(xiàn)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了 uPAR 在患有老年相關(guān)疾?。ㄈ绻顷P(guān)節(jié)炎、糖尿病及纖維化肝?。┗颊唧w內(nèi)組織中高水平表達(dá)。因此，他們?cè)O(shè)計(jì)了能夠識(shí)別 uPAR 的 CAR-T 細(xì)胞。

圖 |不同實(shí)驗(yàn)下小鼠的生存時(shí)間及生存率（來(lái)源：Nature）

研究人員給患有肺癌的小鼠分別注射治療肺癌的 CDK4/6 抑制劑 + 靶向 uPAR 的 CAR-T 細(xì)胞和 CDK4/6 抑制劑 + 未轉(zhuǎn)染的 T 細(xì)胞。結(jié)果顯示，CDK4/6 抑制劑 + 靶向 uPAR 的 CAR-T 細(xì)胞療法顯著地延長(zhǎng)了小鼠的生存期，并且沒(méi)有引起毒性。研究人員還用靶向 uPAR 的 CAR-T 細(xì)胞對(duì)含有肺癌的肺組織進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)處于衰老狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞數(shù)量明顯下降。

除了癌癥，研究人員還研究了 CAR-T 細(xì)胞對(duì)肝纖維化的作用，發(fā)現(xiàn) CAR-T 細(xì)胞成功地消除了兩種不同小鼠肝纖維化模型的衰老細(xì)胞。

研究人員表示將繼續(xù)研究靶向 uPAR 的 CAR-T 細(xì)胞在其他衰老相關(guān)疾病中的應(yīng)用，如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎，希望能開(kāi)發(fā)出用于人類(lèi)臨床的 CAR-T 細(xì)胞。

該研究的共同作者 Scott Lowe 說(shuō)：“我們認(rèn)為這種方法有可能解決許多與衰老相關(guān)的疾病。”

來(lái)源：Nature