2019年4月15日，中科院上海藥物研究所楊財(cái)廣課題組與美國(guó)陳建軍課題組和錢(qián)志堅(jiān)課題組合作研究，在化學(xué)干預(yù)RNA甲基化（m6A）修飾方向上取得新進(jìn)展。研究成果在線(xiàn)發(fā)表于Cancer Cell。

時(shí)隔一年多，兩個(gè)課題組再度合作，并聯(lián)合國(guó)內(nèi)各大高校研究所，于2020年7月13日在Cancer Cell在線(xiàn)發(fā)表了題為“Targeting FTO SuppressesCancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion”的文章，即靶向FTO抑制癌癥干細(xì)胞的維持和免疫逃避，揭示了FTO在癌癥干細(xì)胞自我更新和免疫逃避中發(fā)揮重要作用，并強(qiáng)調(diào)了靶向FTO治療癌癥的廣泛潛力。

在超過(guò)170個(gè)修飾的RNA核苷酸中，N6甲基腺苷（m6A）是真核生物mRNA中最豐富和最普遍的內(nèi)部修飾，脂肪組織和肥胖相關(guān)蛋白質(zhì)（FTO）是第一個(gè)通過(guò)Fe(II)/a-KG依賴(lài)雙加氧酶機(jī)制從RNA中去除m6A的RNA脫甲基酶，揭示了細(xì)胞內(nèi)m6A修飾是動(dòng)態(tài)可逆的過(guò)程。最近發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因是白血病、乳腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞腦瘤等癌癥發(fā)生的重要致癌基因之一。

這些數(shù)據(jù)表明FTO是一個(gè)很有前途的治療靶點(diǎn)。但已經(jīng)確定的FTO抑制劑其敏感性和特異性較低，臨床潛力有限。本篇文章通過(guò)一系列的篩選和驗(yàn)證分析，確定了兩種有效的小分子FTO抑制劑。

圖片來(lái)源：Cancer Cell

研究人員首先對(duì)來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的上萬(wàn)種化合物進(jìn)行了基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，鑒定出兩種化合物（CS1和CS2），它們?cè)谝种艫ML細(xì)胞活力和FTO脫甲基酶活性方面表現(xiàn)出一貫的強(qiáng)大效果。CS1和CS2是高效的FTO抑制劑，在體外具有很強(qiáng)的抗白血病作用，與之前報(bào)道的兩種FTO抑制劑（FB23-2和MO-I-500）相比，CS1和CS2在抑制AML細(xì)胞活力方面表現(xiàn)出更高的功效，AML細(xì)胞的IC50值降低了10到30倍，表明它們的療效大大提高。

隨后，研究人員研究了FTO敲除或其抑制劑對(duì)AML細(xì)胞活力、分化及白血病干細(xì)胞/啟動(dòng)細(xì)胞自我更新的影響并探討了CS1和CS2處理后對(duì)FTO的信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。實(shí)驗(yàn)表明敲除FTO顯著促進(jìn)細(xì)胞凋亡和髓系分化，并抑制人類(lèi)原代AML CD34+細(xì)胞的集落形成能力，意味著FTO在LSCs/LICs的自我更新/再增殖中發(fā)揮作用。而在體內(nèi)的試驗(yàn)也證明了CS1和CS2較強(qiáng)的抗白血病作用。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，研究人員對(duì)FTO/m6A軸調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)的基因表達(dá)進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)在LILRB基因中，只有LILRB4的表達(dá)被FTO 敲除顯著下調(diào)，這意味著LILRB4可能是AML細(xì)胞中FTO的靶點(diǎn)，這在隨后的研究中也得到驗(yàn)證，F(xiàn)TO抑制劑或敲除增加了LILRB4 mRNA轉(zhuǎn)錄物上的m6A修飾豐度，表明FTO通過(guò)抑制m6A修飾的LILRB4 mRNA的衰減，對(duì)AML中LILRB4的表達(dá)產(chǎn)生積極的調(diào)節(jié)作用。此外，F(xiàn)TO抑制使人類(lèi)AML細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞敏感，克服低甲基化藥物（HMA）誘導(dǎo)的免疫逃逸。

值得注意的是，這項(xiàng)研究也表明，CS1和CS2具有很強(qiáng)的抗腫瘤效果和最小的副作用，這表明它們非常適合臨床應(yīng)用。

總的來(lái)說(shuō)，作者確定了兩種有效的FTO抑制劑，并證明了以FTO/m6A軸為靶點(diǎn)可以顯著抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新和免疫逃避，這突出了通過(guò)有效抑制劑靶向FTO信號(hào)的廣泛潛力。