近日，Circulation Research在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所腫瘤與微環(huán)境重點實驗室研究員楊黃恬研究組與中山大學中山醫(yī)學院教授曹楠研究組合作的題為Downregulation of LAPTM4B Contributes to the Impairment of the Autophagic Flux via Unopposed Activation of mTORC1 Signaling during Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury的研究論文。該研究報告了溶酶體膜蛋白LAPTM4B在心肌缺血/再灌注損傷（I/R）中的保護作用和調控機制，進一步揭示了溶酶體在心肌損傷修復中的重要作用，并為發(fā)展心臟修復治療新策略提供了新的理論依據。

心血管疾病是當今威脅人類健康最嚴重的疾病之一，而缺血性心肌病是其中最致命的一種。及時進行再灌注是挽救缺血心臟的必需步驟。然而，該過程伴隨著嚴重的再灌注損傷，臨床缺乏有效的干預手段，發(fā)現(xiàn)新的抵抗心肌I/R損傷的機制具有重要的科學意義和臨床需求。近年研究發(fā)現(xiàn)自噬這一關鍵細胞穩(wěn)態(tài)維持系統(tǒng)在I/R損傷中扮演重要角色。在心肌缺血階段，激活的自噬可以清除誘發(fā)心肌細胞死亡的錯誤折疊蛋白和壞死線粒體等，從而起到心肌保護作用；而在再灌注階段自噬水平處于過度激活狀態(tài)，但形成的自噬小體清除障礙，對心肌造成損傷。為何自噬在I/R不同階段具有相反的作用？其調控靶點和機制是什么？這是領域內長久以來有待闡明的重要科學問題，亦是困擾自噬調控藥物臨床應用的重要障礙。

研究發(fā)現(xiàn)，再灌注階段心肌細胞中溶酶體的數量和功能明顯下降，導致自噬流被部分阻斷，心肌細胞對自噬小體的清除能力降低，過量自噬小體的堆積導致心肌細胞大量死亡；同時伴隨溶酶體膜蛋白LAPTM4B水平的下調。進一步研究發(fā)現(xiàn)，LAPTM4B對溶酶體數量和功能的維持是必須的。LAPTM4B-/-小鼠I/R心肌溶酶體數量進一步減少、自噬小體堆積加重，心肌梗死面積加大；LAPTM4B過表達可以逆轉心肌I/R導致的這些表型，但其心肌保護作用可被溶酶體功能抑制劑取消，提示LAPTM4B可通過提升I/R中溶酶體數量和功能減少自噬小體累積，進而發(fā)揮心肌保護作用。進一步分析揭示，LAPTM4B可通過其E3區(qū)域與mTOR蛋白結合抑制I/R所引起的mTORC1復合物激活，促進溶酶體關鍵轉錄因子TFEB的核轉位，從而協(xié)助溶酶體功能和膜穩(wěn)定性維持，提升心肌細胞抵抗I/R損傷的能力。

該研究揭示了溶酶體膜蛋白LAPTM4B的下調可通過mTORC1/TFEB通路造成心肌I/R時自噬流受阻，心肌細胞死亡。因此，研究發(fā)現(xiàn)揭示了LAPTM4B在心臟的新功能和其調控的mTORC1/TFEB通路在心肌I/R導致的自噬中的重要作用，并提示維持溶酶體功能是對抗心肌I/R損傷的重要一環(huán)。

楊黃恬、曹楠為論文的共同通訊作者，楊黃恬指導的博士研究生顧珊珊（現(xiàn)為曹楠的博士后）為論文第一作者。研究工作得到北京大學醫(yī)學部教授周柔麗的支持，并受到國家自然科學基金委項目、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家重點研發(fā)計劃專項、以及廣東省珠江人才計劃的資助。

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圖示：LAPTM4B通過mTORC1/TFEB信號維持溶酶體功能減輕心肌I/R損傷的機制

來源：上海營養(yǎng)與健康研究所