近日，《細(xì)胞》在線發(fā)表中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授黃超蘭團(tuán)隊(duì)和美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校教授惠恩夫團(tuán)隊(duì)的合作研究成果。該研究從T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)研究出發(fā)，發(fā)展了CAR-T細(xì)胞治療的新方法。

T細(xì)胞是人體內(nèi)抗腫瘤的天然戰(zhàn)士，依靠T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別腫瘤抗原。但不是所有的TCR都針對(duì)腫瘤抗原，因此人們利用基因工程技術(shù)為T(mén)細(xì)胞裝上特異性識(shí)別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（Chimeric antigen receptor, CAR），改造后的T細(xì)胞可以精準(zhǔn)“擊殺”體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。但CAR-T細(xì)胞治療也有明顯缺點(diǎn)。CAR-T細(xì)胞過(guò)度“活躍”易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)危險(xiǎn)；CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，不能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)控，會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

許琛琦團(tuán)隊(duì)致力于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)TCR、PD-1等關(guān)鍵受體的信號(hào)調(diào)控機(jī)制并發(fā)展了基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法。最新研究中，研究人員綜合運(yùn)用免疫學(xué)、質(zhì)譜學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等技術(shù)手段研究TCR中關(guān)鍵信號(hào)分子CD3ε的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CD3ε可以通過(guò)其ITAM信號(hào)基序招募抑制性信號(hào)分子Csk，并通過(guò)其BRS信號(hào)基序招募活化性信號(hào)分子PI3K。在臨床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3ε，可以降低細(xì)胞因子分泌，并促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活，整體提高其持續(xù)性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升級(jí)”后的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升。

目前，該研究處于小鼠實(shí)驗(yàn)階段，鑒于其在血液瘤和實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)的良好應(yīng)用前景，科學(xué)家們將繼續(xù)探索，爭(zhēng)取早日將試驗(yàn)成果應(yīng)用于臨床。

分子細(xì)胞卓越中心博士研究生吳微、周秋萍與施小山，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校博士Takeya Masubuchi為論文共同第一作者；許琛琦、黃超蘭和惠恩夫?yàn)檎撐墓餐ㄓ嵶髡撸簧虾？萍即髮W(xué)教授王皞鵬、浙江大學(xué)孫潔參與研究。研究工作受到中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和教育部等的支持。

　　裝載了CD3ε的CAR-T細(xì)胞就像裝配了新型發(fā)動(dòng)機(jī)的升級(jí)版鏟車，相比原版鏟車（28Z CAR-T細(xì)胞）續(xù)航更久（細(xì)胞生長(zhǎng)持續(xù)性更好），排放更低（細(xì)胞因子分泌更少），具有更強(qiáng)的清除腫瘤活性。

來(lái)源： 分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心