下丘腦是哺乳動物中最為復雜且進化上相對保守的腦區(qū)之一，對于生物體的生理、行為穩(wěn)態(tài)的調節(jié)至關重要。與大腦皮層的層狀結構不同，哺乳動物的下丘腦是由多種結構及功能復雜的細胞核團構成。層狀結構大腦皮層的組織原則及神經發(fā)生規(guī)律在過去的十幾年里已經得到比較深入的研究，中國科學院生物物理研究所研究員王曉群課題組前期工作揭示了放射性膠質細胞（RG）和外側放射性膠質細胞（oRG）細胞是大腦皮層神經元發(fā)生的主要前體細胞（Nature Neuroscience 2011），并且揭示了這些皮層神經前體細胞的分子特征以及在大腦皮層發(fā)育進化上的貢獻（Cell Stem Cell 2017, Nature 2018）。但是，一直以來，人們對于細胞核團類結構的神經發(fā)生發(fā)育機制仍不清楚，尤其是對于下丘腦神經前體細胞的種類特點以及產生神經元的細胞和分子機制所知甚少。

近日，該團隊在Nature Communications在線發(fā)表了題為Cellular and molecular properties of neural progenitors in the developing mammalian hypothalamus的研究論文，系統闡明了哺乳動物下丘腦發(fā)育過程中神經前體細胞的形態(tài)特征、分裂模式、譜系發(fā)育特點，利用單細胞測序手段進一步揭示人胚胎下丘腦的神經前體細胞具有多樣性，并對不同細胞類型及其關鍵分子及調控網絡進行了系統探究。

研究人員發(fā)現在哺乳動物（人和小鼠）胚胎下丘腦中既存在典型的位于第三腦室的放射狀膠質（hypothalamic radial glia, hRG），又找到了一種新的位于下丘腦外套層的單極RG（hypothalamic mantle zone radial glial，hmRG）。通過實時成像及免疫染色表明，hRG和hmRG在細胞分裂時分別歷經動力核遷移過程和細胞易位過程，并產生子代前體細胞或神經元細胞。譜系追蹤實驗表明，在下丘腦發(fā)育早期，hmRG細胞以及后續(xù)的神經發(fā)生都起始于hRG細胞，部分細胞譜系呈現放射柱狀分布。hRG細胞上的放射狀膠質纖維束朝向特定下丘腦不同核團亞區(qū)延伸分布，被認為可能作為支架引導新生神經元的遷移方向和最終定位。

此外，研究人員利用高通量單細胞轉錄組測序技術，解析了人胚胎下丘腦不同的神經前體細胞亞型，差異表達基因及參與神經前體細胞增殖調控的關鍵通路。通過深入分析和驗證，研究揭示了下丘腦神經前體細胞通過E2F1通路調控HMGA2基因和細胞增殖。該研究表明在人胚胎發(fā)育期10周，下丘腦神經元已開始分化，表現出較為復雜的神經元亞型，并表達核團特異性基因。與小鼠胚胎下丘腦進行比較，研究發(fā)現小鼠和人胚胎的下丘腦核團結構及參與調控核團發(fā)育的關鍵分子在發(fā)育進程中呈現保守性。對哺乳動物下丘腦神經前體細胞的細胞特征及分子特性系統性研究，為進一步深入研究非層狀結構的下丘腦神經發(fā)生及核團形成機制提供了基礎理論。

生物物理所博士周新為論文第一作者，王曉群為論文通訊作者。北京師范大學博士鐘穗娟、教授吳倩參與了該課題研究。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金和腦科學與類腦研究北方科學中心科研項目等資助。

論文鏈接

哺乳動物胚胎下丘腦神經前體細胞的形態(tài)特征及細胞譜系發(fā)生發(fā)育特點

來源： 生物物理研究所