下丘腦是哺乳動(dòng)物中最為復(fù)雜且進(jìn)化上相對(duì)保守的腦區(qū)之一，對(duì)于生物體的生理、行為穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。與大腦皮層的層狀結(jié)構(gòu)不同，哺乳動(dòng)物的下丘腦是由多種結(jié)構(gòu)及功能復(fù)雜的細(xì)胞核團(tuán)構(gòu)成。層狀結(jié)構(gòu)大腦皮層的組織原則及神經(jīng)發(fā)生規(guī)律在過去的十幾年里已經(jīng)得到比較深入的研究，中國科學(xué)院生物物理研究所研究員王曉群課題組前期工作揭示了放射性膠質(zhì)細(xì)胞（RG）和外側(cè)放射性膠質(zhì)細(xì)胞（oRG）細(xì)胞是大腦皮層神經(jīng)元發(fā)生的主要前體細(xì)胞（Nature Neuroscience 2011），并且揭示了這些皮層神經(jīng)前體細(xì)胞的分子特征以及在大腦皮層發(fā)育進(jìn)化上的貢獻(xiàn)（Cell Stem Cell 2017, Nature 2018）。但是，一直以來，人們對(duì)于細(xì)胞核團(tuán)類結(jié)構(gòu)的神經(jīng)發(fā)生發(fā)育機(jī)制仍不清楚，尤其是對(duì)于下丘腦神經(jīng)前體細(xì)胞的種類特點(diǎn)以及產(chǎn)生神經(jīng)元的細(xì)胞和分子機(jī)制所知甚少。

近日，該團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表了題為Cellular and molecular properties of neural progenitors in the developing mammalian hypothalamus的研究論文，系統(tǒng)闡明了哺乳動(dòng)物下丘腦發(fā)育過程中神經(jīng)前體細(xì)胞的形態(tài)特征、分裂模式、譜系發(fā)育特點(diǎn)，利用單細(xì)胞測(cè)序手段進(jìn)一步揭示人胚胎下丘腦的神經(jīng)前體細(xì)胞具有多樣性，并對(duì)不同細(xì)胞類型及其關(guān)鍵分子及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了系統(tǒng)探究。

研究人員發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物（人和小鼠）胚胎下丘腦中既存在典型的位于第三腦室的放射狀膠質(zhì)（hypothalamic radial glia, hRG），又找到了一種新的位于下丘腦外套層的單極RG（hypothalamic mantle zone radial glial，hmRG）。通過實(shí)時(shí)成像及免疫染色表明，hRG和hmRG在細(xì)胞分裂時(shí)分別歷經(jīng)動(dòng)力核遷移過程和細(xì)胞易位過程，并產(chǎn)生子代前體細(xì)胞或神經(jīng)元細(xì)胞。譜系追蹤實(shí)驗(yàn)表明，在下丘腦發(fā)育早期，hmRG細(xì)胞以及后續(xù)的神經(jīng)發(fā)生都起始于hRG細(xì)胞，部分細(xì)胞譜系呈現(xiàn)放射柱狀分布。hRG細(xì)胞上的放射狀膠質(zhì)纖維束朝向特定下丘腦不同核團(tuán)亞區(qū)延伸分布，被認(rèn)為可能作為支架引導(dǎo)新生神經(jīng)元的遷移方向和最終定位。

此外，研究人員利用高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，解析了人胚胎下丘腦不同的神經(jīng)前體細(xì)胞亞型，差異表達(dá)基因及參與神經(jīng)前體細(xì)胞增殖調(diào)控的關(guān)鍵通路。通過深入分析和驗(yàn)證，研究揭示了下丘腦神經(jīng)前體細(xì)胞通過E2F1通路調(diào)控HMGA2基因和細(xì)胞增殖。該研究表明在人胚胎發(fā)育期10周，下丘腦神經(jīng)元已開始分化，表現(xiàn)出較為復(fù)雜的神經(jīng)元亞型，并表達(dá)核團(tuán)特異性基因。與小鼠胚胎下丘腦進(jìn)行比較，研究發(fā)現(xiàn)小鼠和人胚胎的下丘腦核團(tuán)結(jié)構(gòu)及參與調(diào)控核團(tuán)發(fā)育的關(guān)鍵分子在發(fā)育進(jìn)程中呈現(xiàn)保守性。對(duì)哺乳動(dòng)物下丘腦神經(jīng)前體細(xì)胞的細(xì)胞特征及分子特性系統(tǒng)性研究，為進(jìn)一步深入研究非層狀結(jié)構(gòu)的下丘腦神經(jīng)發(fā)生及核團(tuán)形成機(jī)制提供了基礎(chǔ)理論。

生物物理所博士周新為論文第一作者，王曉群為論文通訊作者。北京師范大學(xué)博士鐘穗娟、教授吳倩參與了該課題研究。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金和腦科學(xué)與類腦研究北方科學(xué)中心科研項(xiàng)目等資助。

論文鏈接

哺乳動(dòng)物胚胎下丘腦神經(jīng)前體細(xì)胞的形態(tài)特征及細(xì)胞譜系發(fā)生發(fā)育特點(diǎn)

來源： 生物物理研究所