前言：

連續(xù)報道的新冠病毒再次感染病例，給本已令人擔(dān)憂的疫情增加了更多恐慌。尤其是出現(xiàn)在美國的第二例再次感染病例?；颊呤且晃?5歲的男性，在第一次感染后48天再次感染，第二次感染病情危重、需要呼吸支持。這兩例還都是正式發(fā)表的，還有其他一些新聞報道而只是還未經(jīng)過發(fā)表的病例。

面對這一新出現(xiàn)的情況，大家都在問：“這些患者為什么再次感染？為什么第二例病情更重？這些病例是罕見病例還是具有普遍性？”

【Cell重磅】揭開再次感染新冠的機制，發(fā)現(xiàn)COVID-19病死患者未激發(fā)出生發(fā)中心-肽度TIMEDOO

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.025

Cell發(fā)表了來自美國MGH, 麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Ragon學(xué)院與Brigham婦女醫(yī)院等七個機構(gòu)聯(lián)合完成的重磅文章，發(fā)現(xiàn)COVID-19病死患者中沒有建立起特異性免疫激活的生發(fā)中心。

該論文的題目是“Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19”，發(fā)表于2020年8月19日，Dr. Pillai, S是主要通訊作者。

該研究分析了11名COVID-19病死者的關(guān)鍵免疫器官，包括脾臟和胸腔淋巴結(jié)；并與6名年齡匹配的其他原因死亡者的組織進行比較。研究發(fā)現(xiàn)：

? 病死的COVID-19患者的免疫器官中并沒有建立起生發(fā)中心，這意味著這些患者無法建立起高親和力的抗體和長久的免疫力。生發(fā)中心建立起免疫應(yīng)答可能會維持幾十年。

? Bcl-6陽性濾泡輔助性T細胞（Tfh）分化缺陷是導(dǎo)致生發(fā)中心未能成功構(gòu)建的原因。

? 這些患者體內(nèi)存在T細胞介導(dǎo)的B細胞活化，但系非生發(fā)中心型B細胞免疫應(yīng)答，所以免疫力較弱且維持時間短。

對于這一令人震驚的研究結(jié)果，Science雜志新聞版迅速跟進并做了進一步綜述。

【Cell重磅】揭開再次感染新冠的機制，發(fā)現(xiàn)COVID-19病死患者未激發(fā)出生發(fā)中心-肽度TIMEDOO

https://doi.org/10.1007/s11596-020-2225-x

在這之前，中國的華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院的醫(yī)生科學(xué)家于8月7號發(fā)表于Curr Med Sci的文章中，對6例病死COVID-19患者的肺組織/淋巴結(jié)與4例肺部手術(shù)切除組織（FOP）做比較時也發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肺組織中T細胞和B細胞明顯減少，淋巴結(jié)中基本上不存在Tfh、亦無生發(fā)中心形成。并認為，這與病死者IgM和IgG水平低相關(guān)。

【Cell重磅】揭開再次感染新冠的機制，發(fā)現(xiàn)COVID-19病死患者未激發(fā)出生發(fā)中心-肽度TIMEDOO

誰阻止了COVID-19患者中免疫激活生發(fā)中心的建立？

關(guān)鍵因素是明顯增加的腫瘤壞死因子α（TNF-α）。作為急性炎癥反應(yīng)的啟動因素，TNF-α能夠活化巨噬細胞和內(nèi)皮細胞，后者釋放IL-6從而激活T淋巴細胞及其他免疫細胞。如果免疫應(yīng)答失控，則會出現(xiàn)細胞因子風(fēng)暴。

Dr. Pillai的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19病死者的淋巴細胞中TNF-α水平明顯增高，影響了BCL-6的轉(zhuǎn)錄及進一步的免疫應(yīng)答。

Hanson解讀：

Cell的這篇文章揭示了COVID-19病死患者的關(guān)鍵因素：未建立起免疫應(yīng)答的生發(fā)中心；而機制是BCL-6陽性細胞分化缺陷，更上一步的機制可能與腫瘤壞死因子-α增高有關(guān)。

盡管具體機制仍有待研究，但該研究展示的結(jié)果令人震驚：這部分病人未能建立起高效而持久的免疫應(yīng)答。這也是新冠病毒感染者出現(xiàn)再次感染的關(guān)鍵原因。

作為科研人，總喜歡看到研究的局限性，從而找到進一步研究的方向：

首先，無生發(fā)中心與患者病死是相關(guān)、還是因果？

其次，無生發(fā)中心與病情嚴重程度有無相關(guān)？這些研究都是在病死COVID-19患者中的研究。目前尚無康復(fù)者的生發(fā)中心研究報告，而這也是一個重要而未解決的關(guān)鍵臨床問題。

第三，無生發(fā)中心與發(fā)病時間相關(guān)？因為一直從事免疫研究，尤其是之前做了很多生發(fā)中心研究，也所以也建議：需要注意患者的生存時間。如果感染后很快就病死，則可能患者不是不能建立、而是沒有時間建立起免疫激活的生發(fā)中心。

第四，腫瘤壞死因子-α增高的患者生發(fā)中心未能建立起來。那么是因為TNF-α增高是直接原因?qū)е律l(fā)中心不能建立、還是TNF-α增高導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴患者很快病死所以沒有時間建立生發(fā)中心？及TNF-α抑制劑會成為治療COVID-19的有效藥物嗎？

參考資料：

1.Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19.

2.Deficiency of Tfh Cells and Germinal Center in Deceased COVID-19 Patients.

來源：“Hanson臨床科研”微信公眾號