“…少則得，多則惑”

“…少則得，多則惑”–出自老子《道德經(jīng)》。該句飽含哲學(xué)思想的千年名句，其核心逐漸演化為不貪多、追求諸事平衡，也成為很多中國(guó)人的行事準(zhǔn)則。而在高度進(jìn)化的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，蛋白質(zhì)的泛素化降解體系（Ubiquitin and proteasome degradation system, UPS）則是維持各類蛋白表達(dá)平衡的關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器。當(dāng)特定蛋白分子被多個(gè)泛素分子修飾，形成泛素鏈，該蛋白質(zhì)則將被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體復(fù)合物捕獲，并被降解為多肽和氨基酸。細(xì)胞內(nèi)有約1000種E3泛素連接酶來(lái)控制不同蛋白質(zhì)分子的泛素化和降解，特定的蛋白質(zhì)底物通常只能被少數(shù)幾種泛素連接酶所識(shí)別和泛素化，從而實(shí)現(xiàn)蛋白泛素化降解的特異性和可調(diào)控性。

SNAI2（SNAIL2）蛋白

SNAI2蛋白是SNAIL轉(zhuǎn)錄因子家族重要的成員之一。最初在胚胎發(fā)育的研究中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)關(guān)鍵發(fā)育階段中細(xì)胞的形態(tài)改變和細(xì)胞遷移發(fā)揮重要的作用。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞只有在上調(diào)以SNAI2為代表的轉(zhuǎn)錄因子之后，將自己改變?yōu)轭愃瞥衫w維細(xì)胞的“窄長(zhǎng)”狀，并去除細(xì)胞之間的粘連，才能獲得強(qiáng)大的組織浸潤(rùn)和遷移能力，從而幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)離開原位組織并最終發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移。而在病人預(yù)后最差的三陰性乳腺癌中，SNAI2蛋白表達(dá)水平顯著高于包括雌激素受體陽(yáng)性（Estrogen Receptor⁺）癌癥亞型等不易發(fā)生轉(zhuǎn)移的多種乳腺癌亞型。SNAI2蛋白表達(dá)水平在三陰乳腺癌中升高的機(jī)制，以及其內(nèi)源的泛素化調(diào)控機(jī)制仍不明確。

ASB13通過(guò)泛素化降解SNAI2并解除SNAI2對(duì)YAP的轉(zhuǎn)錄抑制而抑制癌癥轉(zhuǎn)移

北京時(shí)間2020年9月17日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭撼球?qū)嶒?yàn)室攜手美國(guó)普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系Yibin Kang實(shí)驗(yàn)室在《基因與發(fā)育》（Genes & Development）在線發(fā)表題為“ASB13 Inhibits Breast Cancer Metastasis through Promoting SNAI2 Degradation and Relieving Its Transcriptional Repression of YAP” 的研究論文，找到了能特異泛素化并降解內(nèi)源SNAI2蛋白的關(guān)鍵E3泛素連接酶ASB13并發(fā)現(xiàn)其下游信號(hào)通路。

圖1：ASB13 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制

? 通過(guò)全泛素連接酶組篩選，當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)ASB13是泛素化和促進(jìn)內(nèi)源SNAI2蛋白降解的關(guān)鍵泛素連接酶。而SNAI2作為轉(zhuǎn)錄因子，能夠結(jié)合到Y(jié)AP基因的啟動(dòng)子序列并抑制其mRNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。ASB13通過(guò)泛素化降解SNAI2，從而可以解除SNAI2對(duì)YAP的轉(zhuǎn)錄抑制，最終實(shí)現(xiàn)抑制癌癥的轉(zhuǎn)移。

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研究團(tuán)隊(duì)首先利用雙熒光報(bào)告系統(tǒng)對(duì)全基因組的泛素連接酶進(jìn)行系統(tǒng)的敲低篩選，發(fā)現(xiàn)泛素連接酶ASB13可以有效泛素化降解SNAI2蛋白，從而抑制乳腺癌的細(xì)胞遷移和小鼠體內(nèi)癌癥轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ASB13的敲除可以引起內(nèi)源SNAI2蛋白的上升，進(jìn)而抑制Hippo信號(hào)通路中YAP基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。這也是人們首次發(fā)現(xiàn)SNAI2蛋白能夠轉(zhuǎn)錄抑制YAP的表達(dá)水平。ASB13通過(guò)促進(jìn)SNAI2的泛素化和降解，則可以解除該轉(zhuǎn)錄抑制，提高YAP的表達(dá)水平，從而抑制癌癥的轉(zhuǎn)移。此外，我們的臨床數(shù)據(jù)分析也表明，ASB13在三陰性乳腺癌中的表達(dá)水平顯著低于其在其他的乳腺癌亞型中的表達(dá)水平，從而為SNAI2蛋白在三陰乳腺癌中的高表達(dá)提供了重要的分子機(jī)制解釋。SNAI2以及其下游Hippo信號(hào)通路在乳腺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子機(jī)制的揭示，為將來(lái)針對(duì)SNAI2和YAP通路的靶向治療提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)和考量。

圖2：被蝸牛（snail）控制的河馬（hippo）

（圖片來(lái)源于互聯(lián)網(wǎng)搜索，如發(fā)現(xiàn)侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除）圖片中蝸牛殼寓意SNAI2蛋白，河馬寓意Hippo信號(hào)通路中的YAP蛋白。當(dāng)前的研究表明，SNIA2 可以抑制Hippo 信號(hào)通路關(guān)鍵因子YAP的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。該發(fā)現(xiàn)首次將SNAIL蛋白家族和Hippo-YAP的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)連接在一起。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭撼球研究員與美國(guó)普林斯頓大學(xué)分子生物系康毅濱教授是本文的共同通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生范慧娟為本論文第一作者。本項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、清華-北大生命聯(lián)合中心以及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院等相關(guān)基金和機(jī)構(gòu)的支持。本課題也獲得美國(guó)國(guó)防部科研基金 (BC123187 to Y.K.), 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(R01CA141062 to Y.K.)等相關(guān)基金和機(jī)構(gòu)的支持。

來(lái)源：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院

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原文鏈接：

http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.339796.120.