近日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心研究員朱繼東課題組與研究員劉聰課題組合作，在Cell上發(fā)表題為Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在人類發(fā)育性疾?。ㄈ缗暇C合癥和豹皮綜合癥）中的基因突變導致SHP2蛋白的異?！?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e6%b6%b2%e6%b6%b2%e7%9b%b8%e5%88%86%e7%a6%bb" title="View all posts in 液液相分離">液液相分離”，并將野生型SHP2蛋白招募至相分離體系中，激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信號通路。該研究解答了努南綜合癥和豹皮綜合癥中不同類別的SHP2突變導致相似臨床表型的分子機制，并為小分子藥物治療與SHP2突變相關的人類疾病提供新的治療策略。

生物大分子的“液液相分離”（liquid-liquid phase separation，LLPS）是近年來生命科學領域重要的發(fā)展方向。越來越多的研究表明，蛋白質相分離廣泛存在于細胞中，驅動多種生物學功能。“液液相分離”在生物學上提供一個審視生命運行規(guī)律的新視角，闡明若干以往較難解釋的生物學現(xiàn)象，并在生理過程中起重要作用，與人類多種疾病的病理過程相關，包括腫瘤、自身免疫性疾病和神經退行性疾病等。闡釋相分離在病理過程中的作用將為治療疾病提供新的治療策略和手段。

非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信號通路傳導中起關鍵作用。SHP2磷酸酶活性受其自身構象變化調節(jié)，蛋白處于“關閉”狀態(tài)時，磷酸酶活性被抑制；蛋白處于“打開”狀態(tài)時，磷酸酶活性被激活。SHP2蛋白的突變與多種人類疾病有關，50%的努南綜合癥（NS）和90%的豹皮綜合癥（NS-ML）患者攜帶SHP2的胚系雜合突變。努南綜合癥中的SHP2突變使SHP2處于“打開”的構象，導致SHP2酶活性被激活，而豹皮綜合癥中的突變位于SHP2催化結構域上，使SHP2磷酸酶功能失去活性。然而，努南綜合癥和豹皮綜合癥兩種發(fā)育障礙的患者卻有較為相似的臨床癥狀。酶活缺失的SHP2突變與酶活增強的SHP2突變導致臨床表型相似疾病的原因，是生物學上尚未解決的難題，解決這一問題或將助于開發(fā)治療此類疾病的小分子藥物。

研究團隊發(fā)現(xiàn)在努南綜合癥和豹皮綜合癥中存在的SHP2突變，均能促進SHP2蛋白在體外和細胞中發(fā)生異常的“液液相分離”。突變的SHP2蛋白相分離由磷酸酶催化結構域表面電荷的靜電相互作用介導，且SHP2相分離的能力受蛋白的構象變化調控。同時，SHP2突變體的相分離對于RAS-MAPK通路的活化較為重要，SHP2突變體形成的相分離可招募野生型的SHP2蛋白，在局部提高酶濃度，促進SHP2磷酸酶功能，從而激活MAPK信號通路。該研究揭示磷酸酶蛋白能夠發(fā)生相分離現(xiàn)象，暗示相分離可能是細胞調節(jié)磷酸酶活性的重要調控方式；基因突變可改變蛋白的相分離能力，進而改變蛋白功能，導致人類疾病的發(fā)生，揭示相分離在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的重要性。此外，研究還發(fā)現(xiàn)SHP2變構抑制劑ET070通過將SHP2蛋白鎖定在“關閉”構象，抑制SHP2突變蛋白的相分離能力，為小分子藥物調控磷酸酶功能和相關疾病治療提供新策略。

上海有機所朱繼東和劉聰為論文共同通訊作者，上海有機所博士生朱光亞、謝菁菁、孔文娜和謝靜菲為論文共同第一作者。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金委、中科院和上海市科學技術委員會等的資助。

疾病中突變SHP2蛋白獲得異常相分離能力并促進MAPK信號通路