基于已批準(zhǔn)的生物材料和巧妙的設(shè)計(jì)思想，創(chuàng)建新的疫苗遞送系統(tǒng)，是提高疫苗免疫效果并拓展其應(yīng)用范圍的重要策略。近日，中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所與南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科合作，利用自愈合大孔微球共裝載白血病HLA-A*0201型抗原肽及PD-1抗體，制備出新型白血病精準(zhǔn)治療性疫苗，在多種白血病動(dòng)物模型上均顯著抑制病情進(jìn)展，為白血病的精準(zhǔn)免疫治療帶來(lái)新思路。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上。

近年來(lái)，白血病的免疫治療獲得廣泛關(guān)注。與其他免疫療法相比，治療性疫苗具有更好的安全性，卻面臨缺少合適靶點(diǎn)、制備繁瑣復(fù)雜、免疫應(yīng)答水平低、需要多次注射等難題。為此，過(guò)程工程所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基于獨(dú)創(chuàng)的自愈合大孔微球底盤(pán)提出疫苗免疫治療新策略，并聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院進(jìn)行新型白血病精準(zhǔn)治療性疫苗研發(fā)。

研究人員基于臨床白血病樣本高表達(dá)EPS8和PD-L1的新發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)HLA-A*0201高親和力的抗原肽，用于與PD-1抗體（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的聯(lián)合使用；在此基礎(chǔ)上，利用自愈合大孔微球構(gòu)建疫苗遞送新劑型，其新穎的“后包埋”策略實(shí)現(xiàn)了抗原肽和抗體的高效裝載，并充分保護(hù)了二者的活性。

疫苗接種后，微球的緩慢降解形成了有利于抗原提呈細(xì)胞募集、細(xì)胞因子分泌和抗原交叉提呈的局部免疫微環(huán)境，促進(jìn)PD-1抗體向淋巴結(jié)的富集；通過(guò)上述機(jī)制的協(xié)同，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效的免疫應(yīng)答，一次注射即可顯著抑制白血病病情進(jìn)展，在多種白血病動(dòng)物模型（包括病人來(lái)源白血病異種移植模型）上取得了優(yōu)于商品化劑型的療效。

研究人員介紹，上述成果仍屬于動(dòng)物水平的臨床前研究，實(shí)際臨床療效有待進(jìn)一步研究。鑒于聚乳酸類(lèi)材料（FDA批準(zhǔn)）的降解性和安全性、疫苗組分裝載的簡(jiǎn)便性和多樣性、免疫治療結(jié)果的有效性和重現(xiàn)性，該微球疫苗劑型具備臨床轉(zhuǎn)化潛力，雙方正在按照相關(guān)要求合作推進(jìn)臨床個(gè)體化治療的研究。

自2006年，過(guò)程工程所生物劑型與生物材料團(tuán)隊(duì)研究員馬光輝、魏煒，對(duì)先進(jìn)疫苗遞送系統(tǒng)展開(kāi)深入研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制一系列疫苗遞送新劑型，解決抗原免疫原性差、生物利用度低等難題，在腫瘤、乙肝、流感等疾病和傳染病動(dòng)物模型的預(yù)防和治療上取得療效，部分劑型已通過(guò)倫理批準(zhǔn)進(jìn)入臨床前和臨床研究。相關(guān)工作相繼發(fā)表在Nature Materials 2018, 17, 187、Nature Communications 2017, 8, 14537、Science Advances 2020, 6, eaay7735、Advanced Materials 2018, 31, 1801067、Advanced Science 2017, 4, 1700083、ACS Central Science 2019, 5, 796、Small 2018, 14, 1704272、Biomaterials 2015, 41, 1等上。

該研究是科研團(tuán)隊(duì)基于以往的研究基礎(chǔ)，根據(jù)聚乳酸自愈合微球特性和白血病臨床靶點(diǎn)發(fā)展的又一個(gè)疫苗新劑型。南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科博士謝曉靈、博士生胡宇行，過(guò)程工程所博士生葉通為論文共同第一作者，過(guò)程工程所研究員馬光輝、魏煒，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科教授李玉華為論文共同通訊作者。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金群體項(xiàng)目、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)和廣東省科技計(jì)劃的支持。

論文鏈接

　　圖1.大孔微球“自愈合”、“共裝載”及“長(zhǎng)效釋放”的特性：（a）獨(dú)特的“自愈合”特性；（b）共裝載抗原（pE）及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（aP）；（c）裝載率及釋放曲線(xiàn)

　　圖2.基于EPS8（pE）和WT1（pW）的白血病精準(zhǔn)治療性疫苗在病人來(lái)源白血病異種移植模型上的療效：（a）PBMCs-PDX模型的構(gòu)建及免疫策略；（b、g）小鼠脾代表性圖片；（d、i）小鼠脾臟重量統(tǒng)計(jì)；（c、h）骨髓細(xì)胞瑞氏-吉姆薩染色涂片；（e、j）白血病細(xì)胞浸潤(rùn)百分比；（f、k）小鼠生存期曲線(xiàn)