重磅！華大等機(jī)構(gòu)最新研究發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞代謝壓力或使新冠病毒毒力變?nèi)?/h1>
新冠肺炎疫情給世界各國造成了重大經(jīng)濟(jì)和生命財(cái)產(chǎn)損失，新冠病毒的未來演化趨勢如何？病毒的致病能力將如何變化？這些一直是公眾關(guān)注的問題。 近日，深圳華大生命科學(xué)研究院與香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)院等團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)該問題給出了可能的答案，相關(guān)研究成果《A path towards SARS-CoV-2 attenuation: metabolic pressure on CTP synthesis rules the virus evolution》于10月30日發(fā)表于國際期刊《Genome Biology and Evolution》。 
該研究成果10月30日發(fā)表于《Genome Biology and Evolution》目前,科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)七種人類冠狀病毒，其中三種可引起致命呼吸系統(tǒng)疾病，包括嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合癥冠狀病毒（MERS-CoV）及新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），其余四種季節(jié)性流行的冠狀病毒通常只引起感冒癥狀，不會(huì)造成嚴(yán)重疾病。
為了解不同類型冠狀病毒的基因組特征差異，研究團(tuán)隊(duì)挑選了89條不同種類的冠狀病毒全基因組，進(jìn)行堿基組成和密碼子使用偏好分析，發(fā)現(xiàn)冠狀病毒基因組的胞嘧啶含量普遍偏低，并且蛋白編碼區(qū)避免使用第三號(hào)位為胞嘧啶的密碼子。有趣的是，四種在人群中長期流行的冠狀病毒胞嘧啶含量在13.0%到16.7%之間，比短期流行的冠狀病毒（SARS-CoV, 20.0%;MERS-CoV, 20.3%; SARS-CoV-2, 18.4%）要低。
據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)疑問：新冠病毒在持續(xù)進(jìn)化中，基因組的胞嘧啶含量是否會(huì)下降，逐漸與長期流行的冠狀病毒相類似？研究人員隨后收集了公共數(shù)據(jù)庫發(fā)表的2574條全基因組序列（采樣時(shí)間為2019年12月24日至2020年4月17日），對(duì)堿基組成的變化趨勢進(jìn)行分析。結(jié)果表明：在持續(xù)傳播的過程中，新冠病毒編碼區(qū)的胞嘧啶含量的確在逐漸下降。
新冠病毒基因組的胞嘧啶含量呈下降趨勢
基于以上觀測結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)首次從代謝層面闡述了新冠病毒在利用宿主資源時(shí)所遇到的瓶頸。
三磷酸胞苷（CTP）是冠狀病毒生物合成過程的重要組分，其涉及四個(gè)重要的合成過程：1）病毒RNA基因組合成；2）病毒囊膜合成（基于胞嘧啶的脂核苷前體為脂質(zhì)合成所必需）；3）病毒蛋白糖基化（需要CTP依賴的長醇磷酸）；4) 宿主tRNA合成（人類tRNA的3’末端CCA，必須基于CTP和ATP重新合成）。
由于CTP的從頭合成必須通過三磷酸尿苷（UTP）進(jìn)行，其在宿主細(xì)胞中的可用性與另外三種核苷三磷酸酯相比，受到極大限制。CTP局限導(dǎo)致的復(fù)制瓶頸可能解釋了天然抗病毒蛋白viperin的作用機(jī)制，該蛋白可以將CTP轉(zhuǎn)化為ddhCTP，而ddhCTP可以終止RNA鏈的延伸，抑制RNA病毒基因組復(fù)制。研究團(tuán)隊(duì)指出，對(duì)于新冠病毒演化及代謝相關(guān)的進(jìn)一步研究可以為抗病毒藥物的研發(fā)提供新思路。
CTP在冠狀病毒復(fù)制中參與的生物合成過程
文章通訊作者之一，法國科學(xué)院院士、分子生物學(xué)家Antoine Danchin教授提出猜想：在冠狀病毒RNA基因組大量復(fù)制的過程中，UTP可能被錯(cuò)誤地用來替代CTP，使基因組的胞嘧啶含量下降而尿嘧啶含量上升。新冠病毒基因組核苷酸組成可能逐漸趨同于季節(jié)性流行的人類冠狀病毒。由于密碼子的簡并性，短期的胞嘧啶含量變化可能并不會(huì)影響病毒蛋白序列，但在長期的演化過程中，該代謝瓶頸可能導(dǎo)致新冠病毒的致病能力逐漸變?nèi)?/strong>。值得注意的是，該新冠病毒胞嘧啶含量與致病力變化趨勢相關(guān)的假說，仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
除了上述對(duì)新冠病毒演化趨勢的研究，深圳華大生命科學(xué)研究院還與多家單位聯(lián)合科研攻關(guān)，開發(fā)了針對(duì)新冠病毒的高通量測序方法（點(diǎn)擊查看文章《請(qǐng)轉(zhuǎn)給新冠病毒研究人員！華大告訴您新冠病毒全基因組變異監(jiān)測方法該怎么挑?》），并使用多重PCR擴(kuò)增子測序?qū)π鹿趶?fù)陽病人的病毒特征進(jìn)行了探究，證明了新冠病人復(fù)陽期間的病毒來自于初次感染，且其肛拭子中的病毒可能具備感染活性，該研究成果指出了新冠肺炎康復(fù)患者出院初期隔離的重要性，為新冠肺炎防控策略的制定提供了科學(xué)參考依據(jù)（廣東專家發(fā)布研究成果：新冠病毒復(fù)陽與缺少保護(hù)性抗體有關(guān)，復(fù)陽階段傳染性明顯降低; https://www.sohu.com/a/424419573_565998 ）。
參考鏈接：
- Xiao M, Liu X, Ji J, et al. Multiple approaches for massively parallel sequencing of SARS-CoV-2 genomes directly from clinical samples. Genome Med. 2020; 12(1):57; https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-020-00751-4
- Hu F, Chen F, Ou Z, et al. A compromised specific humoral immune response against the SARS-CoV-2 receptor-binding domain is related to viral persistence and periodic shedding in the gastrointestinal tract. Cell Mol Immunol; http://www.nature.com/articles/s41423-020-00550-2
本文系作者 @華大集團(tuán) 授權(quán)發(fā)布在 肽度TIMEDOO。未經(jīng)許可，禁止轉(zhuǎn)載。
為了解不同類型冠狀病毒的基因組特征差異，研究團(tuán)隊(duì)挑選了89條不同種類的冠狀病毒全基因組，進(jìn)行堿基組成和密碼子使用偏好分析，發(fā)現(xiàn)冠狀病毒基因組的胞嘧啶含量普遍偏低，并且蛋白編碼區(qū)避免使用第三號(hào)位為胞嘧啶的密碼子。有趣的是，四種在人群中長期流行的冠狀病毒胞嘧啶含量在13.0%到16.7%之間，比短期流行的冠狀病毒（SARS-CoV, 20.0%;MERS-CoV, 20.3%; SARS-CoV-2, 18.4%）要低。
據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)疑問：新冠病毒在持續(xù)進(jìn)化中，基因組的胞嘧啶含量是否會(huì)下降，逐漸與長期流行的冠狀病毒相類似？研究人員隨后收集了公共數(shù)據(jù)庫發(fā)表的2574條全基因組序列（采樣時(shí)間為2019年12月24日至2020年4月17日），對(duì)堿基組成的變化趨勢進(jìn)行分析。結(jié)果表明：在持續(xù)傳播的過程中，新冠病毒編碼區(qū)的胞嘧啶含量的確在逐漸下降。
新冠病毒基因組的胞嘧啶含量呈下降趨勢
基于以上觀測結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)首次從代謝層面闡述了新冠病毒在利用宿主資源時(shí)所遇到的瓶頸。
三磷酸胞苷（CTP）是冠狀病毒生物合成過程的重要組分，其涉及四個(gè)重要的合成過程：1）病毒RNA基因組合成；2）病毒囊膜合成（基于胞嘧啶的脂核苷前體為脂質(zhì)合成所必需）；3）病毒蛋白糖基化（需要CTP依賴的長醇磷酸）；4) 宿主tRNA合成（人類tRNA的3’末端CCA，必須基于CTP和ATP重新合成）。
由于CTP的從頭合成必須通過三磷酸尿苷（UTP）進(jìn)行，其在宿主細(xì)胞中的可用性與另外三種核苷三磷酸酯相比，受到極大限制。CTP局限導(dǎo)致的復(fù)制瓶頸可能解釋了天然抗病毒蛋白viperin的作用機(jī)制，該蛋白可以將CTP轉(zhuǎn)化為ddhCTP，而ddhCTP可以終止RNA鏈的延伸，抑制RNA病毒基因組復(fù)制。研究團(tuán)隊(duì)指出，對(duì)于新冠病毒演化及代謝相關(guān)的進(jìn)一步研究可以為抗病毒藥物的研發(fā)提供新思路。
CTP在冠狀病毒復(fù)制中參與的生物合成過程
文章通訊作者之一，法國科學(xué)院院士、分子生物學(xué)家Antoine Danchin教授提出猜想：在冠狀病毒RNA基因組大量復(fù)制的過程中，UTP可能被錯(cuò)誤地用來替代CTP，使基因組的胞嘧啶含量下降而尿嘧啶含量上升。新冠病毒基因組核苷酸組成可能逐漸趨同于季節(jié)性流行的人類冠狀病毒。由于密碼子的簡并性，短期的胞嘧啶含量變化可能并不會(huì)影響病毒蛋白序列，但在長期的演化過程中，該代謝瓶頸可能導(dǎo)致新冠病毒的致病能力逐漸變?nèi)?/strong>。值得注意的是，該新冠病毒胞嘧啶含量與致病力變化趨勢相關(guān)的假說，仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
除了上述對(duì)新冠病毒演化趨勢的研究，深圳華大生命科學(xué)研究院還與多家單位聯(lián)合科研攻關(guān)，開發(fā)了針對(duì)新冠病毒的高通量測序方法（點(diǎn)擊查看文章《請(qǐng)轉(zhuǎn)給新冠病毒研究人員！華大告訴您新冠病毒全基因組變異監(jiān)測方法該怎么挑?》），并使用多重PCR擴(kuò)增子測序?qū)π鹿趶?fù)陽病人的病毒特征進(jìn)行了探究，證明了新冠病人復(fù)陽期間的病毒來自于初次感染，且其肛拭子中的病毒可能具備感染活性，該研究成果指出了新冠肺炎康復(fù)患者出院初期隔離的重要性，為新冠肺炎防控策略的制定提供了科學(xué)參考依據(jù)（廣東專家發(fā)布研究成果：新冠病毒復(fù)陽與缺少保護(hù)性抗體有關(guān)，復(fù)陽階段傳染性明顯降低; https://www.sohu.com/a/424419573_565998 ）。
參考鏈接：
- Xiao M, Liu X, Ji J, et al. Multiple approaches for massively parallel sequencing of SARS-CoV-2 genomes directly from clinical samples. Genome Med. 2020; 12(1):57; https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-020-00751-4
- Hu F, Chen F, Ou Z, et al. A compromised specific humoral immune response against the SARS-CoV-2 receptor-binding domain is related to viral persistence and periodic shedding in the gastrointestinal tract. Cell Mol Immunol; http://www.nature.com/articles/s41423-020-00550-2
本文系作者 @華大集團(tuán) 授權(quán)發(fā)布在 肽度TIMEDOO。未經(jīng)許可，禁止轉(zhuǎn)載。
