近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場科學(xué)中心研究員林文楚團(tuán)隊在小細(xì)胞肺癌的治療研究中取得進(jìn)展，相關(guān)研究成果以The MYC Paralog-PARP1 Axis as a Potential Therapeutic Target in MYC Paralog-Activated Small Cell Lung Cancer為題，在線發(fā)表在Frontiers in oncology上。

小細(xì)胞肺癌是肺癌中最惡性的亞型，其臨床治療以化療為主，但是化療方案可選藥物有限。大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者在治療幾個月后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥現(xiàn)象，進(jìn)而死亡。近年來，相較于非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物的快速進(jìn)展，小細(xì)胞肺癌靶向藥物研究發(fā)展緩慢，難點(diǎn)在于未發(fā)現(xiàn)可直接作用的治療靶點(diǎn)。因此，研發(fā)針對小細(xì)胞肺癌的治療方案，具有重要意義。

癌細(xì)胞的生長不能同時離開兩大關(guān)鍵基因的參與，當(dāng)這兩條基因中的任意一條發(fā)生突變時，癌細(xì)胞仍可存活；當(dāng)這兩條基因的產(chǎn)物同時被抑制，癌細(xì)胞就會死亡。合成致死是指兩個非致死性基因同時失活，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。DNA損傷感應(yīng)器蛋白PARP和同源重組蛋白BRCA1，在DNA損傷修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用。PARP抑制劑處理BRCA1突變細(xì)胞可產(chǎn)生“合成致死”效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

基于“合成致死”策略的PARP抑制劑，已被用于多種類型腫瘤的臨床治療。研究人員在整合分析小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、動物、臨床樣本的高通量測序大數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，癌基因MYC家族基因與PARP1及DNA損傷修復(fù)基因的表達(dá)呈顯著正相關(guān)。采用BET表觀遺傳因子抑制劑-JQ1，降低MYC和DNA損傷修復(fù)基因的表達(dá)，產(chǎn)生DNA雙鏈損傷修復(fù)缺陷。聯(lián)合PARP1抑制劑BMN673和JQ1產(chǎn)生“合成致死”效應(yīng)，特異性殺傷MYC家族基因激活的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞。

體外細(xì)胞和體內(nèi)動物實驗研究均表明，JQ1和BMN673聯(lián)合使用均協(xié)同抑制小細(xì)胞肺癌的增殖和生長。研究顯示，PARP抑制劑和表觀遺傳抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生“合成致死”效應(yīng)治療小細(xì)胞肺癌。合肥研究院博士生卞興為論文第一作者，林文楚為論文通訊作者。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、安徽省科技重大專項等的資助，部分研究成果獲得強(qiáng)磁場安徽省實驗室的支持。

論文鏈接

圖1.PARP1表達(dá)與DNA損傷修復(fù)基因以及小細(xì)胞肺癌生存正相關(guān)

圖2.BMN673聯(lián)合BET抑制劑JQ1抑制小細(xì)胞肺癌腫瘤生長

責(zé)任編輯：侯茜

來源：合肥物質(zhì)科學(xué)研究院