2020年11月16日，先聲藥業(yè)宣布，與康寧杰瑞生物制藥、思路迪醫(yī)藥達(dá)成戰(zhàn)略合作的重組人源化PD-L1單域抗體恩沃利單抗注射液（KN035）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）已正式提交給國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），申請(qǐng)的適應(yīng)癥為用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H) 晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(dMMR)晚期實(shí)體瘤。一石激起千層浪，消息甫一公布，便引發(fā)醫(yī)藥圈高度關(guān)注。

以往，抗腫瘤藥的上市往往是按照來源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”、“腎癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等。而在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，針對(duì) MSI-H 患者的研究從 2015 年以來陸續(xù)開展，尤其以Keynote-016、Checkmate-142兩大重磅研究為代表，拉開了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療“MSI時(shí)代”序幕。雖然國內(nèi)還沒有免疫檢查點(diǎn)抑制劑在這個(gè)適應(yīng)癥上市，但已經(jīng)有不少企業(yè)也開展了抗PD-(L)1單抗用于MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤的臨床研究布局。

恩沃利單抗是全球首個(gè)皮下注射的PD-L1抑制劑，此次NDA標(biāo)志著本土免疫檢查點(diǎn)抑制劑正式“進(jìn)軍”不限癌種適應(yīng)癥。值此激動(dòng)人心之際，本文特別回顧梳理K藥、O藥此前的耕耘歷程，以及本土IO新勢(shì)力恩沃利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗在MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的最新披露數(shù)據(jù)。如有遺漏，歡迎各位讀者補(bǔ)充。

MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤適應(yīng)癥進(jìn)度（來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫）

帕博利珠單抗（獲批一線、二線及以上治療）

2017年5月23日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗（K藥）用于治療既往治療后進(jìn)展且無滿意替代治療選擇的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR實(shí)體瘤成人和兒童患者，以及治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或治療后進(jìn)展的dMMR結(jié)直腸癌。自此，K藥成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)不按腫瘤來源，按生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的重要意義。

K藥獲批歷程（來源：CCR）

K藥的獲批主要基于5項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)：KN-012、028、016、158和164。所有患者接受K藥 10 mg/kg i.v.每2周一次或200mg i.v.每3周一次治療，最長持續(xù)24個(gè)月，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。主要療效終點(diǎn)指標(biāo)均為根據(jù)RECIST1.1的ORR，通過盲法獨(dú)立中心放射科醫(yī)生審查進(jìn)行評(píng)估。

MSI-H/dMMR相關(guān)試驗(yàn)（來源：CCR）

為上市申請(qǐng)?zhí)峁?shù)據(jù)的5項(xiàng)臨床研究中，149例患者被確定為MSI-H/dMMR癌癥，包括90例MSI-H/dMMR mCRC患者和59例其他MSI-H/dMMR癌癥患者（14種不同的癌癥類型）。從149例患者中識(shí)別出59例實(shí)現(xiàn)客觀緩解的患者，ORR為39.6%(95%CI，31.7-47.9)，完全緩解（CR）率為7%。緩解持續(xù)時(shí)間范圍為1.6個(gè)月至22.7個(gè)月，78%的緩解持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月。[1]

斬獲二線以上治療 MSI-H/dMMR CRC/實(shí)體瘤的適應(yīng)癥之后，K藥選擇繼續(xù)向一線沖擊(KN-177)，首次在MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌一線治療中，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療和標(biāo)準(zhǔn)化療方案正面“PK”。今年6月，萬眾矚目的KN-177研究在ASCO全體大會(huì)（Plenary session）以LBA4的角色進(jìn)行了口頭匯報(bào)，成為結(jié)直腸癌免疫治療的另一個(gè)里程碑。[2]

（來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫）

研究結(jié)果顯示，與單純化療/靶向治療比較，K藥一線免疫治療給MSI-H型mCRC患者帶來了臨床意義明顯、統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的PFS改善，中位PFS延長1倍（16.5個(gè)月 vs 8.2個(gè)月），低至0.6的HR（95% CI, 0.45-0.80；P=0.0002）是近年來mCRC一線治療研究中從未見過的差異如此顯著的風(fēng)險(xiǎn)比。此外，免疫治療的獲得的治療應(yīng)答較單純化療更為持久，整體治療毒性也明顯降低?；诖?，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)K藥用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。

納武利尤單抗±伊匹木單抗（獲批二線及以上治療）

距離K藥獲批不限癌種適應(yīng)癥三個(gè)月不到，F(xiàn)DA于2017年8月1日加速批準(zhǔn)納武利尤單抗（O藥）用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療后疾病進(jìn)展的MSI-H/dMMR）人或兒童（≥12歲）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者。顯而易見，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療CRC方面，K藥最大的競(jìng)爭(zhēng)者就是O藥。

O藥的獲批主要基于一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、多平行對(duì)照、開放標(biāo)簽的II期臨床研究CheckMate-142，共有74例患者接受O藥治療（3mg/kg，靜脈注射，每兩周），研究主要終點(diǎn)為ORR。

2017年9月發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancetoncology）的單藥隊(duì)列結(jié)果[3]顯示，所有入組的患者中，研究者評(píng)估的ORR為31.1% （23/74），疾病控制率（DCR）為69%，61%的患者疾病控制超過12周，12個(gè)月PFS率50%，12個(gè)月OS率73%。

2018年3月，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）更新了CheckMate-142研究中伊匹木單抗聯(lián)合O藥治療隊(duì)列的數(shù)據(jù)[4]，IO/IO組合比免疫單藥治療展現(xiàn)出更好的效果。

圖：根據(jù)研究者評(píng)估的PFS（A）和OS（B）Kaplan-Meier曲線圖，對(duì)比CheckMate-142研究中的nivolumab單藥隊(duì)列和nivolumab加ipilimumab隊(duì)列（中位隨訪時(shí)間相近）

119例聯(lián)合治療患者中，研究者評(píng)估的ORR為研究者評(píng)估的ORR為55%，DCR率80%，DCR?12周的患者比例為80%，12個(gè)月PFS率71%，12個(gè)月OS率85%， 且患者的療效與PD-L1表達(dá)、BRAF/KRAS突變狀態(tài)、是否有Lynch綜合癥無關(guān)。這一研究結(jié)果提示O+Y聯(lián)合方案可以作為dMMR/MSI-H型mCRC患者新的治療選擇?；诖耍?018年7月FDA進(jìn)一步批準(zhǔn)了Opdivo+Vervoy（PD-1+CTLA-4）組合二線治療MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥。

恩沃利單抗（NDA申報(bào)階段）

11月16日，恩沃利單抗正式提交NDA申報(bào)，主要是基于其單藥治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）晚期實(shí)體瘤的Ⅱ期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（NCT03667170）。該項(xiàng)研究的安全性和初步療效結(jié)果首次登陸2020美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)，更新結(jié)果在9月底的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)上再次亮相[5]。

該研究采用單臂開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，研究主要終點(diǎn)為獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)（BIRC）評(píng)價(jià)經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）。結(jié)直腸癌（CRC）和胃癌(GC)的MSI-H狀態(tài)采用中心病理確認(rèn)，其他腫瘤的dMMR狀態(tài)采用當(dāng)?shù)夭±碓u(píng)估結(jié)果。

恩沃利單抗治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤療效（來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道）

截止至2020年6月19日，研究共入組103名患者，BIRC評(píng)估經(jīng)確認(rèn)的ORR在晚期CRC、晚期GC、其他實(shí)體瘤和所有人群中分別為43.1%、44.4%、40.0%和42.7%；總體人群BIRC評(píng)估的中位緩解時(shí)間（DOR）未達(dá)到，12個(gè)月DOR率為92.2%；中位無疾病進(jìn)展期（PFS）為11.1個(gè)月；中位生存（OS）未達(dá)到，12個(gè)月OS率為74.6%。3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率16%，3/4級(jí)免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為8%。

替雷利珠單抗

替雷利珠單抗開展了一項(xiàng)單藥治療中國晚期實(shí)體瘤患者的多中心、開放的1/2期臨床研究（CTR20160872），該研究由1期劑量驗(yàn)證部分和2期適應(yīng)癥擴(kuò)展部分組成。其中適應(yīng)癥擴(kuò)展部分的特定疾病亞組中包括MSI-H和dMMR實(shí)體瘤。

在2018年CSCO上公布的數(shù)據(jù)[6]來自22位在亞組中入組的患者，其中根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，14位中心確認(rèn)為MSI-H/dMMR腫瘤的患者，其中包括12位結(jié)直腸癌患者可進(jìn)行療效評(píng)估。截至2018年5月11日，療效評(píng)估仍為早期，客觀緩解率為29%（4位直腸癌患者），中位緩解持續(xù)時(shí)間仍在成熟中，總體而言有良好的耐受性。

卡瑞利珠單抗

2020年7月，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院高勇教授團(tuán)隊(duì)牽頭開展的一項(xiàng)卡瑞利珠單抗治療dMMR/MSI-H晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的前瞻性開放性臨床研究（ChiCTR-17013249）在《癌癥研究與臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Cancer Res Clin Oncol）在線發(fā)表[7]。

圖：自基線腫瘤負(fù)荷變化

該研究中，經(jīng)確認(rèn)為dMMR/MSI-H的實(shí)體瘤患者接受卡瑞利珠單抗200 mg，2周一次，持續(xù)用藥至2年或疾病進(jìn)展。截至2019年10月30日，在可評(píng)估的12位患者中（其中包括5例結(jié)直腸癌），2例患者達(dá)到CR，6例患者達(dá)到PR，ORR達(dá)到66.7%，疾病控制率為100％。12個(gè)月PFS率為83.3％，12個(gè)月OS率為90％?？ㄈ鹄閱慰乖赿MMR/MSI-H實(shí)體瘤患者初步展現(xiàn)了良好的有效性及可靠的安全性。

后記

參考國內(nèi)外試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看到，Keynote-177研究中，帕博利珠單抗單藥治療dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者組，ORR為43.8%，DCR為64.7%，12個(gè)月PFS率為55.3%；CheckMate-142研究中，納武利尤單抗單藥ORR為32%，DCR為69%，12個(gè)月PFS率為50%，12個(gè)月OS率為73%，相比之下似乎“略遜一籌”；而O+Y聯(lián)合治療隊(duì)列憑借更優(yōu)的表現(xiàn)又“扳回一局”，研究者評(píng)估的ORR為55%，DCR為80%，12個(gè)月PFS率71%，12個(gè)月OS率85%。

恩沃利單抗Ⅱ期關(guān)鍵臨床研究（n=103）中，mCRC隊(duì)列的ORR為43.1%，12個(gè)月OS率為72.9%，所有人群的ORR為42.7%，12個(gè)月OS率74.6%。替雷利珠單抗1/2期研究（n=14）中，早期療效評(píng)估的ORR為29%。卡瑞利珠單抗初步研究（n=12）則顯示，ORR達(dá)到66.7%，12個(gè)月PFS率為83.3％。當(dāng)然，上述國產(chǎn)PD-1/PD-L1數(shù)據(jù)并不是最終臨床數(shù)據(jù)，樣本量較少，更不是頭對(duì)頭的優(yōu)劣對(duì)比，僅是在目前數(shù)據(jù)中窺探一下潛在的臨床有效性差異，歡迎各位讀者在留言區(qū)評(píng)論補(bǔ)充。

最后，談一點(diǎn)骨感的題外話。雖然業(yè)內(nèi)對(duì)所有結(jié)直腸癌患者均應(yīng)該篩選MSI狀態(tài)基本達(dá)成共識(shí)，按生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法在臨床落地仍面臨重重困境，大部分臨床醫(yī)生仍不了解MSI的定義及其報(bào)告的意義，也普遍不清楚MSI檢測(cè)的具體方法。2019年5月，國內(nèi)首部《結(jié)直腸癌及其他相關(guān)實(shí)體瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)中國專家共識(shí)》在實(shí)用腫瘤雜志正式發(fā)表，對(duì)包括免疫組織化學(xué)檢測(cè)MMR蛋白、多重?zé)晒饩酆厦告湻磻?yīng)（PCR）檢測(cè)微衛(wèi)星位點(diǎn)和基于二代測(cè)序（NGS)平臺(tái)的MSI算法在內(nèi)的3類檢測(cè)手段各自的優(yōu)勢(shì)與不足展開闡述和推薦，值得大家關(guān)注。未來MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤精準(zhǔn)治療會(huì)是怎樣的局面，讓我們拭目以待！

參考資料：

[1]MarcusL, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment ofMicrosatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019 Jul1;25(13):3753-3758.

[2]Pembrolizumab Versus Chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repairdeficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KETNOTE-11 Study. 2020ASCO，LBA4.

[3] Overman MJ, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient ormicrosatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): anopen-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191.

[4] Overman MJ, etal. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA MismatchRepair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer.J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):773-779.

[5]沈琳,李健,鄧艷紅等. Envafolimab(KN035)單藥治療MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的有效性和安全性的單臂、多中心II期研究[J].2020 CSCO年會(huì).

[6]百濟(jì)神州在中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布抗PD-1抗體替雷利珠單抗治療高微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型實(shí)體瘤的初步結(jié)果.Retrieved Sep 20, 2018.

[7] Chen J, et.Camrelizumab in advanced or metastatic solid tumour patients with DNA mismatchrepair deficient or microsatellite instability high: an open-label prospectivepivotal trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2020 Oct;146(10):2651-2657.

來源： 醫(yī)藥魔方