越來越多的證據(jù)支持新陳代謝與炎癥之間存在緊密聯(lián)系。眾所周知，各種禁食方案對健康有很多益處，包括抗炎作用。PPARα（過氧化物酶體增殖物激活受體α）是配體激活的核受體和轉(zhuǎn)錄因子，是脂肪酸氧化和禁食反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。PPARα促進(jìn)代謝重塑，促進(jìn)脂質(zhì)氧化，其失調(diào)可導(dǎo)致代謝紊亂和肝臟疾病。PPARα特異性配體WY-14643的長時間激活具有許多類似于空腹反應(yīng)的表型特征。促進(jìn)脂肪氧化的代謝變化可通過增加脂質(zhì)過氧化作用和產(chǎn)生活性氧種類而導(dǎo)致代謝應(yīng)激，這兩種都是已知的促炎信號。有趣的是，在脂肪酸氧化升高的情況下，包括WY-14643在內(nèi)的幾種合成的PPARα激動劑可作為有效的抗炎藥。然而，關(guān)于PPARα如何預(yù)防炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。

長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）作為基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，在許多代謝過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。例如，lncRNA Blnc1與另一個重要的肝核受體LXR（肝X受體）協(xié)同工作，以激活脂肪生成基因程序。lncRNA lncOb下調(diào)可降低瘦素水平，導(dǎo)致肥胖的瘦素反應(yīng)形式。其他研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAs在脂肪細(xì)胞分化過程中受到調(diào)控，在受生長激素調(diào)控時以性別依賴性方式在肝臟中表達(dá)，并且可以通過異生物質(zhì)暴露而被強(qiáng)烈誘導(dǎo)。區(qū)室特異性轉(zhuǎn)錄譜分析顯示，lncRNA PAXIP1-AS1通過調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞功能來調(diào)節(jié)肺動脈高壓。此外，lncRNA HOTAIR通過上調(diào)肝細(xì)胞癌中的GLUT1來影響葡萄糖代謝。因此，有理由認(rèn)為lncRNA可能在PPARα激活后的代謝重塑和抗炎作用中發(fā)揮重要作用。

TXNIP（硫氧還蛋白互作蛋白）通過NLRP3（含NLR家族Pyrin域蛋白3）炎性小體的激活，作為連接氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激與炎癥的關(guān)鍵中繼。NLRP3炎性小體的激活是一個兩步過程。第一步涉及炎癥小體的組裝，被稱為“啟動”。在這個階段，炎性小體正等待被各種刺激“激活”，包括離子通量、溶酶體損傷、線粒體功能障礙，尤其是氧化應(yīng)激。這些信號隨后觸發(fā)炎癥小體激活，導(dǎo)致胱天蛋白酶（caspase）裂解和靶蛋白的裂解，如促炎性細(xì)胞因子。TXNIP在細(xì)胞內(nèi)與硫氧還蛋白結(jié)合，并在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的NLRP3炎性小體激活中發(fā)揮作用。隨著氧化應(yīng)激的增加，硫氧還蛋白會從TXNIP中釋放出來，使其與NLRP3炎性體結(jié)合。多項(xiàng)研究表明，TXNIP表達(dá)升高會影響NLRP3炎性小體的激活，并可將caspase-1（CASP1）裂解為成熟的、具有蛋白水解活性的p20形式。成熟的CASP1（p20）隨后將白細(xì)胞介素1β（IL1B）前體裂解為活性促炎細(xì)胞因子。研究還表明，NLRP3炎性小體活性可被內(nèi)源性PPARα激動劑的單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸削弱。本研究中的RNA-seq數(shù)據(jù)表明lncRNA Gm15441（Txnip的反義lncRNA）通過PPARα激活而顯著增加。初級的Gm15441轉(zhuǎn)錄本被剪接，生成一個由四個外顯子組成的成熟RNA。四個外顯子中的兩個直接與Txnip基因的外顯子區(qū)域重疊。反義轉(zhuǎn)錄本通常與相對基因編碼的相應(yīng)正義轉(zhuǎn)錄本相互作用，從而通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄本降解或破壞翻譯來干擾轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。通過數(shù)項(xiàng)獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄組分析研究鑒定了Gm15441轉(zhuǎn)錄本，這為其可能是一個功能上重要的lncRNA提供了支持。使用siRNA的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，siRNA敲除Gm15441會在體外影響肝細(xì)胞脂肪酸的氧化，但其機(jī)制尚不明確。

近日，Nature Communications在線發(fā)表了題為Long non-coding RNA Gm15441 attenuates hepatic inflammasome activation in response to PPARA agonism and fasting的研究論文，揭示了PPARα靶標(biāo)lncRNA Gm15441在代謝應(yīng)激期間防止炎癥反應(yīng)的機(jī)制，暗示lncRNA Gm15441代表了一個治療炎癥性疾病的潛在治療靶標(biāo)。

研究人員通過ChIP-seq數(shù)據(jù)集分析了Gm15441啟動子中的PPARα結(jié)合位點(diǎn)，并使用報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)和PPARα ChIP研究確認(rèn)了Gm15441調(diào)控元件。發(fā)現(xiàn)Gm15441轉(zhuǎn)基因表達(dá)下調(diào)了Txnip水平，證明了體外lncRNA介導(dǎo)的基因抑制。

CRIPSR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯被用來構(gòu)建Gm15441基因敲除（Gm15441^LSL）小鼠模型。結(jié)果顯示與野生型小鼠相比，Gm15441^LSL小鼠的基礎(chǔ)TXNIP水平顯著升高，支持了Gm15441作為體內(nèi)Txnip表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)因子的作用。

隨后，Gm15441^LSL小鼠接受PPARα激動劑治療或禁食，以評估Gm15441的缺失是如何影響肝炎性小體的激活，以響應(yīng)藥理學(xué)和生理學(xué)誘導(dǎo)的代謝應(yīng)激。在Gm15441^LSL小鼠中，TXNIP蛋白、活性裂解的CASP1水平和IL1B裂解升高，并通過PPARα激活而進(jìn)一步升高，表明該lncRNA在減弱炎癥小體激活中發(fā)揮重要作用。因此，肝PPARα可直接調(diào)節(jié)lncRNA Gm15441，進(jìn)而抑制Txnip表達(dá)，在代謝應(yīng)激期間減弱NLRP3炎性小體的激活。

總之，這些發(fā)現(xiàn)支持了一種調(diào)控機(jī)制，即在禁食過程中從脂肪組織中轉(zhuǎn)移出來的脂肪酸激活了PPARα，進(jìn)而通過強(qiáng)烈誘導(dǎo)TXNIP抑制的反義lncRNA基因Gm15441來抑制NLRP3炎癥小體。