北京大學(xué)工學(xué)院侯仰龍教授課題組長(zhǎng)期致力于低維磁性納米材料的設(shè)計(jì)合成，研究反應(yīng)條件、表面結(jié)構(gòu)、界面能等因素對(duì)材料成核與生長(zhǎng)的影響規(guī)律，探索其界面結(jié)構(gòu)、電子結(jié)構(gòu)及微磁學(xué)結(jié)構(gòu)與材料表觀性能之間的構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)而在維度、尺寸、形貌、結(jié)晶性和異質(zhì)界面等多個(gè)方面實(shí)現(xiàn)協(xié)同調(diào)控。最近，為了進(jìn)一步利用碳化鐵納米顆粒的生物酶活性，侯仰龍教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于腫瘤微環(huán)境“解鎖”的具有納米酶活性的多功能磁性納米診療探針Ag₂S@Fe₂C-DSPE-PEG-iRGD，成果發(fā)表于Science Advances（Sci. Adv.2020, 6, eabc8733）。

近年來(lái)，過(guò)渡金屬碳化物納米結(jié)構(gòu)引起了研究人員的廣泛關(guān)注，特別是碳化鐵納米材料，因其較高的飽和磁化強(qiáng)度、優(yōu)異的穩(wěn)定性、高效的催化活性以及良好的生物相容性等特點(diǎn)，在納米磁學(xué)、費(fèi)托合成催化、電化學(xué)能源存儲(chǔ)與轉(zhuǎn)換以及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用潛力。目前的碳化鐵制備方法繁瑣，常常采用成本高、形貌難以控制、操作也較繁復(fù)的高溫固相反應(yīng)或者激光熱分解等技術(shù)。2012年，侯仰龍課題組在碳化鐵(Fe₅C₂) 的可控制備及其費(fèi)托合成催化性能研究方面取得了重要突破，其首次在相對(duì)溫和的條件下(623 K, 0.1 MPa)，液相制備出了形貌可控的Fe₅C₂納米顆粒，解決了目前碳化鐵存在的制備方法繁瑣，常常采用成本高、形貌難以控制和操作較繁復(fù)等問(wèn)題。相關(guān)工作2012年發(fā)表在Journal of the American Chemical Society雜志（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15814-15821）。

該Fe₅C₂磁性納米顆粒具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)和優(yōu)異的生物相容性，在生物醫(yī)學(xué)中具有巨大的應(yīng)用潛力。隨后，侯仰龍組建科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)行深入研究。經(jīng)過(guò)多年的不懈努力，團(tuán)隊(duì)圍繞“分子影像診療探針”這一新興的醫(yī)工交叉領(lǐng)域，發(fā)展了一系列磁性納米探針，取得重要研究進(jìn)展。

2014年，侯仰龍團(tuán)隊(duì)率先在國(guó)際上提出碳化鐵納米顆粒體系，利用其磁、光、聲、熱等方面的獨(dú)特性質(zhì)，構(gòu)建了第一個(gè)基于Fe₅C₂納米顆粒的靶向卵巢癌的新型磁性納米診療探針Fe₅C₂-Z_HER2:342。該磁性納米探針具有高飽和磁化強(qiáng)度，可以作為優(yōu)異的磁共振成像造影劑。此外，該磁性納米探針還具有良好的光吸收能力，展現(xiàn)出優(yōu)異的光聲成像能力和光熱性能。該磁性納米探針可以實(shí)現(xiàn)磁共振成像和光聲成像介導(dǎo)的卵巢癌光熱治療。該成果于2014年發(fā)表在Advanced Materials上（Adv. Mater.2014, 26, 4114-4120）。

圖1. Fe₅C₂-Z_HER2:342磁性納米探針在活體水平的磁共振成像，光聲成像和光熱治療評(píng)價(jià)

用于癌癥治療的智能藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域具有重要的意義。然而，開(kāi)發(fā)具有早期診斷、可控藥物遞送和可生物降解的智能藥物遞送系統(tǒng)仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。2016年，侯仰龍教授團(tuán)隊(duì)利用Fe₅C₂磁性納米顆粒構(gòu)建了一種刺激性響應(yīng)型的智能磁性納米診療探針Fe5C2-BSA-DOX。利用Fe₅C₂納米顆粒的磁靶向功能遠(yuǎn)程調(diào)控腫瘤部位的富集，在腫瘤酸性微環(huán)境和近紅外光刺激下實(shí)現(xiàn)藥物可控釋放，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)卵巢癌的化療和光熱治療的協(xié)同治療。該成果于發(fā)表于ACS Nano上（ACS Nano 2016, 10, 159-169）。

隨后，為了進(jìn)一步拓展碳化鐵納米顆粒的性能，課題組創(chuàng)新性地引入金元素合成了一種單分散Au-Fe₂C雙面納米顆粒。通過(guò)功能化修飾，構(gòu)建了一種新型的磁性納米診療探針Au-Fe₂C-Z_HER2:342。該磁性納米探針在近紅外區(qū)域具有光譜光吸收特性，體外808nm光輻射的光熱轉(zhuǎn)換效率可以達(dá)到30.2%，是一種理想的光熱治療納米制劑。結(jié)合該材料的磁性特征，實(shí)現(xiàn)了磁共振成像/光聲成像/CT三模式成像引導(dǎo)下的乳腺癌光熱治療。該成果于2017年發(fā)表于ACS Nano上（ACS Nano 2017, 11, 9239-9248）。

為了進(jìn)一步提高智能納米診療探針的載藥率，侯仰龍團(tuán)隊(duì)將Fe/FeO磁性納米顆粒、吲哚菁綠和阿霉素依次包裹于溫敏型聚乳酸-羥基乙酸共聚物的衍生化合物PLGA-PEG-PNIPAM（PPP）中，設(shè)計(jì)了一種在近紅外光和腫瘤微環(huán)境雙重刺激下尺寸可收縮的智能磁性納米診療探針DOX-ICG@Fe/FeO-PPP-FA，實(shí)現(xiàn)了磁共振成像和熒光成像雙模態(tài)成像介導(dǎo)的人口腔表皮樣癌的化療、光熱治療和化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的聯(lián)合治療。該成果于2019年發(fā)表于Nature Communications上（Nat. Commun. 2019,10,4418）。

生命活動(dòng)和機(jī)體代謝過(guò)程都是通過(guò)生物催化來(lái)完成的，其中主要是酶催化的各種生化反應(yīng)。自2007年發(fā)現(xiàn)四氧化三鐵納米材料具有類似辣根過(guò)氧化物酶的催化特性以來(lái)，納米酶研究領(lǐng)域迅速崛起。納米酶作為一種模擬天然酶活性的人工酶，在腫瘤治療中受到廣泛關(guān)注。然而，如何設(shè)計(jì)出在腫瘤中保持其活性而對(duì)周圍正常組織無(wú)毒副作用的納米酶仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。近年來(lái)，侯仰龍團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一系列的磁性納米顆粒，也開(kāi)始考慮對(duì)這些納米探針的類生物酶活性進(jìn)行進(jìn)一步揭示，并將其應(yīng)用于腫瘤的診療研究。2019年，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了一種基于Fe₅C₂@Fe₃O₄磁性納米顆粒的活性氧反應(yīng)器PEG/Fe₅C₂@Fe₃O₄作為腫瘤診療磁性納米探針。該納米酶可以通過(guò)磁靶向?qū)崿F(xiàn)腫瘤部位的靶向定位和富集。在腫瘤微環(huán)境的弱酸性和高過(guò)氧化氫含量的刺激下，該納米酶可以釋放Fe²⁺觸發(fā)芬頓反應(yīng)，從而上調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)乳腺癌的殺傷。此外，核磁共振成像中T2/T1信號(hào)轉(zhuǎn)變可有效監(jiān)測(cè)Fe²⁺釋放和活性氧產(chǎn)生情況。該成果發(fā)表于ACS Nano上（ACS Nano 2019, 13, 10002-10014）。

圖2. Ag₂S@Fe₂C-DSPE-PEG-iRGD磁性納米診療探針示意圖（A）、納米酶透射電鏡表征（B）、納米酶的活體NIR-II熒光成像評(píng)價(jià)（C）、納米酶的活體磁共振成像評(píng)價(jià)（D）、納米酶的生物代謝評(píng)價(jià)（E）、乳腺癌聯(lián)合治療效果評(píng)價(jià)（F）和基于納米酶與腫瘤血管正?；Y(jié)合的乳腺癌聯(lián)合治療策略示意圖（G）

最近，為了進(jìn)一步利用碳化鐵納米顆粒的生物酶活性，侯仰龍團(tuán)隊(duì)還報(bào)道了一種基于腫瘤微環(huán)境“解鎖”的具有納米酶活性的多功能磁性納米診療探針Ag₂S@Fe₂C-DSPE-PEG-iRGD。開(kāi)發(fā)的這種納米酶不僅具有光熱性質(zhì)，而且在腫瘤微環(huán)境的刺激下能有效地產(chǎn)生活性氧。該納米酶在近紅外二區(qū)熒光成像和磁共振成像中也顯示出了優(yōu)異的成像性能，可用于體內(nèi)可視化追蹤。通過(guò)與腫瘤血管正?；呢惙ブ閱慰惯M(jìn)行聯(lián)合，展現(xiàn)出對(duì)乳腺癌顯著的治療效果（圖1）。該成果于2020年發(fā)表于Science Advances（Sci. Adv.2020, 6, eabc8733）。相關(guān)鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/48/eabc8733.full.pdf。

相關(guān)工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFA0206301），國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目（51631001）、創(chuàng)新群體（81421004）、面上項(xiàng)目（51672010）和北京市自然科學(xué)基金-海淀原始創(chuàng)新聯(lián)合基金（L172008）資助。

來(lái)源：北京大學(xué)