膽道閉鎖（Biliary atresia）是引起嬰幼兒阻塞性黃疸的常見(jiàn)疾病，預(yù)后差，病死率高，病因及發(fā)病機(jī)理至今未明。膽道閉鎖在我國(guó)新生兒中的發(fā)病率約為 1：5000，大多數(shù)患兒于出生后 1-3 月被確診，肝臟纖維化進(jìn)展迅速。雖然肝外膽道梗阻通過(guò)葛西手術(shù)（肝門(mén)腸吻合術(shù)）能部分緩解癥狀，延緩病情進(jìn)展，但仍有50%以上的患兒術(shù)后一年內(nèi)需要進(jìn)行肝臟移植手術(shù)，膽道閉鎖因此成為兒童肝臟移植的首要疾病。

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心張玉霞教授、夏慧敏教授等課題組與北京大學(xué)白凡教授課題組合作研究，在膽道閉鎖的發(fā)病機(jī)制研究方面取得進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“肝臟免疫表型分析揭示膽道閉鎖的致病機(jī)制以及潛在的治療靶點(diǎn)（Liver immune profiling reveals pathogenesis and therapeutics for biliary atresia）”為題，于2020年11月27日在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表。

為了尋找膽道閉鎖的免疫干預(yù)新療法，該研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析了對(duì)照組和膽道閉鎖患兒肝臟中免疫細(xì)胞的亞型、轉(zhuǎn)錄組特征，并利用體外實(shí)驗(yàn)以及動(dòng)物模型進(jìn)行了功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖患兒肝臟中存在嚴(yán)重的免疫損傷和修復(fù)性免疫應(yīng)答缺陷。

圍產(chǎn)期和新生兒期病毒感染可引起肝臟自身免疫性B細(xì)胞擴(kuò)增，IgG自身抗體含量增加，這些B細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞毒T細(xì)胞擴(kuò)增，自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞導(dǎo)致肝臟和膽管的損傷。另一方面，膽汁酸淤積造成肝臟巨噬細(xì)胞炎癥修復(fù)能力低下，庫(kù)普弗 (Kupffer)細(xì)胞吞噬功能喪失，CX3CR1+CD8T和NK細(xì)胞的纖維化清除功能障礙。在動(dòng)物模型中，清除B細(xì)胞或者阻斷B細(xì)胞與T、NK、巨噬細(xì)胞的相互作用可以顯著降低黃疸發(fā)生率。

抗CD20的單抗（Rituximab，美羅華）可以短暫清除機(jī)體的B細(xì)胞，在B淋巴細(xì)胞白血病中已有成熟的應(yīng)用。該研究團(tuán)隊(duì)在倫理批準(zhǔn)和臨床注冊(cè)后，開(kāi)展了“老藥新用”藥物Rituximab劑量和安全性臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新生兒可以很好地耐受Rituximab治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)Rituximab短暫清除B細(xì)胞后，可以糾正膽道閉鎖患兒肝臟中存在的免疫失調(diào)現(xiàn)象，抑制免疫損傷，促進(jìn)免疫修復(fù)。

在新生兒膽道閉鎖缺少特異性治療藥物及高病死率的情況下，該研究為膽道閉鎖術(shù)前或術(shù)后的藥物治療提供了新的免疫干預(yù)策略，其潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值具有重要意義。

原文標(biāo)題：

Liver immune profiling reveals pathogenesis and therapeutics for biliary atresia

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31455-0?rss

來(lái)源：廣州醫(yī)科大學(xué)