對(duì)很多癌癥患者來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散最為致命。如果能預(yù)先知道癌細(xì)胞可能轉(zhuǎn)移的路線，或許會(huì)對(duì)癌癥治療有很大的幫助。

12月9日，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué) Broad 研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的資深科學(xué)家金鑫和團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們巧妙地利用 DNA 條形碼技術(shù)，將 503 株人類癌細(xì)胞系注入到小鼠體內(nèi)，得到了一份珍貴的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜（Metastasis Map, MetMap）。

圖｜MetMap 示例（來(lái)源：https://depmap.org/metmap/）

這是首次以如此大的規(guī)模確定人類癌細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移潛力，也是首次以圖譜的形式對(duì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)行可視化，不僅有助于科學(xué)家的深入研究，對(duì)大眾來(lái)說(shuō)這種展現(xiàn)形式也更加親民。

這項(xiàng)研究不僅意味著更多的研究者能夠在這個(gè)轉(zhuǎn)移圖譜的基礎(chǔ)上，繼續(xù)深入研究導(dǎo)致某些腫瘤擴(kuò)散到不同器官的原因，還能夠?yàn)獒t(yī)生在癌癥藥物的篩選方面提供一定的幫助。

圖｜相關(guān)論文（來(lái)源：Nature）

相關(guān)研究以 “A metastasis map of human cancer cell lines” 為題發(fā)表在了 Nature上，并被評(píng)為當(dāng)期封面文章。

自 2008 年以來(lái)，金鑫（論文一作）已經(jīng)發(fā)表論文近二十篇，合作者中包括中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科的杜時(shí)雨、美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的研究員張翔、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的助理教授牟平。2013 年，他當(dāng)時(shí)正參與美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥生物學(xué)與遺傳學(xué)計(jì)劃，期間發(fā)表過(guò)數(shù)篇論文，其發(fā)表的論文主要涉及人類癌細(xì)胞和乳腺癌等腫瘤研究。

圖｜12月10日 Nature 當(dāng)期封面論文（來(lái)源：Nature）

目前，對(duì)于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的研究，尚未出現(xiàn)可以在動(dòng)物模型體內(nèi)大規(guī)模進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的方法，一般都是針對(duì)少數(shù)癌細(xì)胞株在特定領(lǐng)域上進(jìn)行長(zhǎng)期深入研究。

金鑫告訴 DeepTech，“我們其實(shí)一開(kāi)始做了 25 個(gè)細(xì)胞系的小實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)效果確實(shí)不錯(cuò)，而且重復(fù)性也很好。但非常的耗時(shí)耗精力，當(dāng)擴(kuò)展到 100 個(gè)細(xì)胞系的規(guī)模時(shí)花了我們一年多的時(shí)間才把整個(gè)實(shí)驗(yàn)做完。”

金鑫認(rèn)為這樣的研究很有局限性且非常保守，于是在他和團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論的時(shí)候就提出這樣一個(gè)想法，“我們不如瘋狂一把，把 500 個(gè)細(xì)胞株放在一起試試會(huì)有怎樣的效果”。

就這樣，在克服了種種困難后，金鑫和團(tuán)隊(duì)完成了這次大膽的實(shí)驗(yàn)，用專業(yè)的術(shù)語(yǔ)來(lái)講，這是一次高通量的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)。

對(duì)大規(guī)模數(shù)據(jù)集進(jìn)行直觀可視化，清晰描繪出不同癌癥的擴(kuò)散情況

金鑫表示，與Broad 研究所合作帶給他的收獲不僅僅是在實(shí)驗(yàn)規(guī)模上的突破，在實(shí)驗(yàn)結(jié)果上這種交互式的呈現(xiàn)也給他留下了深刻印象。

Broad 研究所首席科學(xué)官 Todd Golub 希望通過(guò)創(chuàng)建高質(zhì)量、大規(guī)模的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)集并免費(fèi)提供給全世界，為癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)。因而 Broad 建立了一個(gè)網(wǎng)站專門(mén)來(lái)呈現(xiàn)這項(xiàng)研究的成果，能夠更加直觀的展示給人們，以及便于相關(guān)研究人員進(jìn)行深入探索。

這些癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜就像一朵朵形狀不規(guī)則的花，五片花瓣的長(zhǎng)短分別代表著癌細(xì)胞向腦、肺、肝、腎、骨轉(zhuǎn)移的潛力，給人非常清晰、直觀的感覺(jué)。

圖｜MetMap 示例（來(lái)源：https://depmap.org/metmap/）

而且，這些 MetMap 還具備交互功能，通過(guò)鼠標(biāo)懸停就可以看到相關(guān)細(xì)胞株原發(fā)的癌癥類型、患者的性別年齡，以及量化后的轉(zhuǎn)移能力。

這些數(shù)據(jù)可以幫助科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些新的細(xì)節(jié)，比如什么驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，為什么某些癌癥比其它癌癥擴(kuò)散得更厲害，以及用哪些抗癌藥物可以潛在地減緩或阻斷癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

巧妙運(yùn)用DNA條形碼技術(shù)，證明能夠在動(dòng)物模型體內(nèi)研究人類癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

為驗(yàn)證在動(dòng)物模型體內(nèi)監(jiān)測(cè)大規(guī)模人類癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是否可行，金鑫團(tuán)隊(duì)首先以四個(gè)乳腺癌細(xì)胞系為例，注射至小鼠體內(nèi)，五周后收集小鼠腦、肺、肝、腎、骨骼處的細(xì)胞進(jìn)行分離，發(fā)現(xiàn)不同的細(xì)胞系能夠顯示出不同的轉(zhuǎn)移傳播模式。

于是他們繼續(xù)擴(kuò)大細(xì)胞系規(guī)模，繪制出 21 個(gè)乳腺癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移模式，并得出一些結(jié)論，例如細(xì)胞系 HCC1954 在腦組織中檢出最為明顯，而顱外轉(zhuǎn)移以 MDAMB231 為主。

圖｜21 個(gè)乳腺癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移模式

值得注意的是，編號(hào)為 BT20 的細(xì)胞系被檢測(cè)出現(xiàn)在了多個(gè)器官中，但在所有器官中的豐度都很低，這反映了它具有定植能力，但沒(méi)有擴(kuò)張能力。另外，每個(gè)細(xì)胞系在多個(gè)小鼠中顯示出高度相似的傳播路線，證明在動(dòng)物模型中預(yù)測(cè)人類癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移情況是可行的。

通過(guò)使用 DNA 條形碼技術(shù)成功在小鼠體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，金鑫團(tuán)隊(duì)為癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的研究帶來(lái)了新的方向。不過(guò)，金鑫還有更加大膽的想法，如果 DNA 條形碼技術(shù)與高通量測(cè)序相結(jié)合，來(lái)一場(chǎng)大規(guī)模的活體動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)?zāi)兀?/p>

集合 500 個(gè)人類癌細(xì)胞系，創(chuàng)建首個(gè)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜

“當(dāng)時(shí)科技組的人都覺(jué)得我瘋掉了，認(rèn)為這么大規(guī)模的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)一定不可能實(shí)現(xiàn)?！苯瘀蜗?DeepTech 回憶道。

但他并沒(méi)有放棄這一想法，一次與 Broad 負(fù)責(zé)人 Todd Golub 無(wú)意間的談話后，金鑫竟然得到了 Todd 的批準(zhǔn)?！八矊?duì)這種一次性可以做 500 個(gè)細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)十分感興趣，Todd 覺(jué)得這比再做五年要有趣多了。”金鑫說(shuō)道。

于是該團(tuán)隊(duì)首先用 DNA 條形碼技術(shù)對(duì) 500 個(gè)來(lái)自人體的癌細(xì)胞株進(jìn)行了標(biāo)記，使它們能夠識(shí)別和跟蹤癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞株囊括了 21 種癌癥。然后研究人員將不同組合的細(xì)胞系通過(guò)血液注射到小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中，對(duì)癌細(xì)胞的擴(kuò)散進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。

五周后，他們收集了來(lái)自小鼠大腦、肺、肝、腎和骨骼的樣本，通過(guò)深度測(cè)序的方式來(lái)測(cè)量每個(gè)器官上有多少 DNA 條形碼，來(lái)確定這些癌細(xì)胞系分別轉(zhuǎn)移到了哪些器官上。

圖｜實(shí)驗(yàn)流程

研究小組發(fā)現(xiàn)，在 500 多個(gè)細(xì)胞系中有超過(guò) 200 個(gè)細(xì)胞系存活下來(lái)并在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移。他們確定了與腫瘤擴(kuò)散有關(guān)的關(guān)鍵特征，包括腫瘤類型、起源部位和細(xì)胞來(lái)源患者的年齡。于是，研究人員利用這些信息生成了 MetMap ，以及能夠顯示每個(gè)癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)移潛能的交互式圖表。

“當(dāng)我們把 500 個(gè)細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)做完，我覺(jué)得這是整個(gè)課題最出彩的一個(gè)瞬間?！苯瘀握f(shuō)道。

為測(cè)試 MetMap 數(shù)據(jù)集的穩(wěn)健性，他們還做了另外一組實(shí)驗(yàn)，這組實(shí)驗(yàn)分為了 5 個(gè)細(xì)胞池，每個(gè)池中包含 25 個(gè)細(xì)胞系，將它們分別注入 5 只小鼠中監(jiān)測(cè)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況。

圖｜基于上述實(shí)驗(yàn)，研究人員繪制了 MetMap500 和 MetMap125

他們同樣改變了細(xì)胞數(shù)量、小鼠年齡和隊(duì)列大小，以確定這些參數(shù)是否會(huì)對(duì)結(jié)果有影響。最終發(fā)現(xiàn)，盡管實(shí)驗(yàn)條件不同，仍觀察到轉(zhuǎn)移潛能之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，這表明該方法是非常可靠的。

圖｜在不同實(shí)驗(yàn)條件，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能之間仍存在很強(qiáng)的相關(guān)性

為了確定 MetMap 是否反映了人類癌癥的轉(zhuǎn)移模式，該團(tuán)隊(duì)還分析了細(xì)胞系的臨床注釋，發(fā)現(xiàn)與腫瘤譜系、細(xì)胞系來(lái)源部位（原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤）和患者年齡之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性。

正如他們預(yù)期的那樣，轉(zhuǎn)移潛能與性別或種族之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，而且某些類型的腫瘤其轉(zhuǎn)移潛力更高，如黑色素瘤和胰腺癌，它們很容易在病人體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。相比之下，來(lái)自腦腫瘤的細(xì)胞系通常是非轉(zhuǎn)移的，反映了它們不進(jìn)行血液擴(kuò)散的傾向。

也許最重要的是，研究人員在個(gè)體譜系中觀察到了轉(zhuǎn)移潛能的廣泛差異，使尋找轉(zhuǎn)移傾向和腫瘤基因組特征之間的關(guān)聯(lián)成為可能。值得注意的是，轉(zhuǎn)移潛能并不是簡(jiǎn)單地用增殖率或突變負(fù)荷來(lái)解釋，這表明轉(zhuǎn)移涉及更微妙的分子決定因素。

團(tuán)隊(duì)以乳腺癌為例，進(jìn)一步證明 MetMap 的數(shù)據(jù)價(jià)值

為了顯示這些數(shù)據(jù)的價(jià)值，研究人員進(jìn)一步研究了乳腺癌，MetMap 顯示部分乳腺癌會(huì)擴(kuò)散到大腦。他們將這些細(xì)胞系的基因組與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基因組進(jìn)行了比較，并指出了促進(jìn)癌細(xì)胞向大腦擴(kuò)散的一些特征。

“我們是想以乳腺癌的轉(zhuǎn)移作為一個(gè)切入點(diǎn)，舉例告訴大家在 MetMap 的基礎(chǔ)上可以有怎樣的發(fā)現(xiàn)，也讓大家更容易理解這項(xiàng)研究的意義?！苯瘀胃嬖V DeepTech。

他們特別指出，乳腺癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵變化使它們能夠在大腦的微環(huán)境中存活，這表明未來(lái)的治療可能會(huì)通過(guò)中斷脂質(zhì)代謝，來(lái)減緩這種轉(zhuǎn)移。

圖｜基底樣乳腺癌中脂質(zhì)代謝狀態(tài)的改變與腦轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)

多種實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝在控制細(xì)胞在大腦微環(huán)境中生存的能力方面發(fā)揮了作用。許多研究強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)代謝在癌癥中的重要性，但據(jù)研究人員了解，它在腦轉(zhuǎn)移中的作用尚未得到充分認(rèn)識(shí)。

通過(guò)干擾脂質(zhì)或膽固醇代謝可能會(huì)消除癌細(xì)胞在大腦中轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的可能性尤其令人感興趣。更一般地說(shuō)，這項(xiàng)工作闡明了癌細(xì)胞生長(zhǎng)和組織微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用。

盡管該研究對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)領(lǐng)域有著重大的影響，金鑫仍時(shí)刻保持客觀的態(tài)度，“這個(gè)數(shù)據(jù)本身的確會(huì)對(duì)整個(gè)業(yè)界有所幫助，為研究者解決了一個(gè)很大的難題。”

不過(guò)他也表示，我們要想攻克癌癥這一人類共同的“敵人”，絕不是靠一兩個(gè)方向的研究就可以做到的，“這需要大家一起在不同的方向進(jìn)行嘗試和努力，總有一些東西會(huì)被攻克?！?/p>

來(lái)源：麻省理工科技評(píng)論