近年來，許多大規(guī)模全基因組研究表明，從人類和小鼠基因組轉(zhuǎn)錄而來的大量RNA缺乏蛋白質(zhì)編碼能力，但卻發(fā)揮著不可或缺的功能。其中，長鏈非編碼RNA（lncRNA）被認為在多種生物過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。許多l(xiāng)ncRNA以組織特異性或細胞類型特異性的方式表達，參與多種基因調(diào)控通路。

2016年，冷泉港實驗室的科學(xué)家們在乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)了一些相比在同類型的非癌細胞中表達更為普遍的RNA分子，而且這些分子均為lncRNA。

在一項新研究中，他們針對其中的1種lncRNA MaTAR25（Mammary Tumor Associated RNA 25）進行了研究。結(jié)果顯示，敲除MaTAR25會導(dǎo)致癌細胞增殖、遷移和侵襲減少。而且MaTAR25的人類直系同源物L(fēng)INC01271的表達增加與患者預(yù)后和轉(zhuǎn)移不良有關(guān)。這項研究于12月22日發(fā)表于Nature Communications上。

來源：Nature Communications

研究人員首先敲除了高侵襲性的4T1三陰性乳腺癌細胞中的MaTAR25，發(fā)現(xiàn)MaTAR25 敲除細胞與4T1對照細胞相比，細胞增殖、遷移和侵襲能力發(fā)生了顯著下降。

體外實驗中敲除MaTAR25的影響（來源：Nature Communications）

接著，多項體內(nèi)研究也觀察到MaTAR25基因的敲除能減弱腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

體內(nèi)實驗中敲除MaTAR25的影響（來源：Nature Communications）

“腫瘤組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)了腫瘤的大量壞死，這意味著在RNA被降解后，有很多細胞死亡。這表明MaTAR25作為治療靶點具有一定的潛力?！闭撐耐ㄓ嵶髡逥avid Spector教授說道。

進一步的研究表明，這些影響可能與下游基因Tensin1（Tns1）的活性變化有關(guān)。Tns1蛋白是粘著斑（連接胞外基質(zhì)和細胞骨架之間的信號傳遞）的關(guān)鍵組成成分，影響著細胞的運動和生長調(diào)節(jié)通路。

敲除MaTAR25會導(dǎo)致Tns1表達下調(diào)，從而導(dǎo)致細胞骨架的重組，減少病灶粘連和細胞微絨毛。這表明Tns1是MaTAR25的關(guān)鍵下游靶點。

敲除MaTAR25后Tns1的表達（來源：Nature Communications）

為了將這些成果轉(zhuǎn)化到未來人類的臨床應(yīng)用中，研究人員表征并確認了MaTAR25的人類直系同源物，并發(fā)現(xiàn)LINC01271的異位表達可以挽救MaTAR25 敲除細胞的增殖表型。而且在患者乳腺腫瘤切片中，LINC01271表達水平隨著乳腺癌分期的增加而增加，同一患者的肺和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出比原發(fā)腫瘤更高的LINC01271表達。這表明，LINC01271是影響乳腺癌進展和轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。

LINC01271在乳腺癌和肺轉(zhuǎn)移中的表達（來源：Nature Communications）

總的來說，這些數(shù)據(jù)揭示了MaTAR25及其人類直系同源物L(fēng)INC01271是非常有潛力的治療靶點。研究團隊現(xiàn)在正在研究一種靶向LINC01271的反義寡核苷酸是否能夠干擾人源乳腺癌模型中的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

參考資料：

1# Chang, KC., Diermeier, S. D., Yu, A. T. et al. MaTAR25 lncRNA regulates the Tensin1 gene to impact breast cancer progression. Nature Communications (2020)

2# Regulatory RNAs promote breast cancer metastasis（來源：冷泉港實驗室）

來源： 醫(yī)藥魔方