2021年1月14日，Cancer Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員胡國宏研究組題為Cathepsin C Promotes Breast Cancer Lung Metastasis by Modulating Neutrophil Infiltration and Neutrophil Extracellular Trap Formation的最新研究成果，闡明了組織蛋白酶C（CTSC）在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移過程中的作用、機(jī)理及臨床意義。

乳腺癌是發(fā)病率、致死率較高的惡性腫瘤。在包括乳腺癌在內(nèi)的腫瘤類型中，轉(zhuǎn)移是造成病人死亡的主要誘因。2017年，研究組在Nature Cell Biology上發(fā)表的研究成果表明，中性粒細(xì)胞在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，但其具體調(diào)控機(jī)制尚未清晰，阻礙了相關(guān)治療策略的開發(fā)和應(yīng)用。

研究組博士研究生肖炎森、李佳濤、叢敏、何大灑等在胡國宏的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的CTSC可作為乳腺癌肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險的一個血清學(xué)標(biāo)記和治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。機(jī)制研究表明，CTSC通過調(diào)控轉(zhuǎn)移微環(huán)境中中性粒細(xì)胞的浸潤和中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）的形成，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。腫瘤分泌的CTSC通過酶切激活中性粒細(xì)胞膜定位PR3促進(jìn)中性粒細(xì)胞中IL-1β的成熟和釋放，從而上調(diào)中性粒細(xì)胞NF-κB信號通路和IL-6、CCL3等細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而增加肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境中中性粒細(xì)胞的累積。同時，腫瘤分泌的CTSC通過PR3-IL-1β-p38/MAPK上調(diào)中性粒細(xì)胞ROS水平，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生中NETs進(jìn)而降解肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境中抗腫瘤因子TSP-1。對自發(fā)肺轉(zhuǎn)移的原位移植模型小鼠施用特異性抑制CTSC的臨床二期小分子化合物AZD7986后，顯著抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，CTSC是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中具有標(biāo)記作用和功能的分子，說明了微環(huán)境對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控作用，為治療乳腺癌病人的肺轉(zhuǎn)移提供了新的理論基礎(chǔ)。

胡國宏為論文通訊作者，肖炎森為論文第一作者。該研究得到山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教授楊其峰、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院教授楊慶誠、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院教授高強(qiáng)、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院教授王紅霞，以及營養(yǎng)與健康所研究員肖意傳、錢友存的支持。研究工作獲得科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會、中科院和上海市科學(xué)技術(shù)委員會的資助。

論文鏈接

CTSC調(diào)控中性粒細(xì)胞及乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的功能機(jī)制模式及卡通示意圖

來源：中科院