阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），又稱早老性癡呆癥，是發(fā)生在老年期的一種常見的神經(jīng)退行性疾病，在臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物。近年來，針對AD的新藥潛在靶點探索及開發(fā)作用于潛在新藥靶點的藥物是醫(yī)藥企業(yè)、科研院所探索的方向。

中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)生物學(xué)團隊郝小江課題組致力于植物源抗早老性癡呆活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)探索，例如，與中科院昆明動物研究所蔡景霞課題組合作研究的已進入二期臨床（IIa）的“芬克羅酮”，與中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林課題組合作發(fā)現(xiàn)的可促進溶酶體生成的重要的活性先導(dǎo)化合物巨大戟醇酯（Nature Cell Biology 2016；18(10):1065-77）等。阿爾茨海默病的發(fā)病機理非常復(fù)雜，其中，β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過度產(chǎn)生及清除不足被認(rèn)為是誘發(fā)AD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。近日，郝小江課題組與中科院昆明動物研究所姚永剛課題組合作，在苦木科牛筋果中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的具有7/6/6/6/5環(huán)系的檸檬苦素類化合物，其結(jié)構(gòu)最終通過X-ray單晶衍射實驗得到確認(rèn)。采用蛋白免疫印跡技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附試驗及細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，該化合物可通過多靶點起作用。它可抑制β-分泌酶（BACE1）蛋白的合成，并可促進α-分泌酶亞基編碼基因如ADAM10、ADAM9和ADAM17的轉(zhuǎn)錄與翻譯，從而使得前體蛋白APP向非淀粉樣途徑轉(zhuǎn)化，抑制Aβ的生成；其抑制Aβ生成的活性與陽性對照吉非羅齊相當(dāng)。這是首次發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類化合物或可作為AD治療的先導(dǎo)化合物，該研究為新型AD藥物的研發(fā)探索提供了新思路。

相關(guān)研究成果以Harpertrioate A, an A,B,D-seco limonoid, with Promising Biological Activity Against Alzheimer’s Disease from Twigs of Harrisonia perforata (Blanco) Merr為題，以封面文章發(fā)表在Organic Letters上，并已申請發(fā)明專利保護。2017級昆明植物所與云南大學(xué)聯(lián)培碩士研究生唐小涵、昆明動物所副研究員羅榮燦為論文的共同第一作者，昆明動物所研究員姚永剛、昆明植物所研究員邸迎彤與郝小江為論文的共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、中科院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計劃“從0到1”原始創(chuàng)新項目，中科院“西部之光”，以及云南省基礎(chǔ)研究計劃等的資助。

研究發(fā)現(xiàn)抗阿爾茨海默病先導(dǎo)化合物

來源：中科院