科學家成功開發(fā)浸潤性小葉癌高精度異種移植模型，有望找到全新治療靶點

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浸潤性小葉癌（Invasive lobular carcinoma，簡稱 ILC）是乳腺癌中最常見的一種特殊組織學亞型，其典型特征是 E‐cadherin 缺失。在所有的乳腺癌病例中，ILC 占比達 10%-15%。

這種乳腺癌具有不同于其他雌激素受體陽性 (ER+) 乳腺癌的臨床特征，包括晚期復發(fā)風險高，轉移部位特殊，對激素敏感性高，對治療產(chǎn)生的反應不可預測，具有獨特的組織病理學、生物學特點，以及抵抗化療等。并且超過 90% 的 ILC 腫瘤中含有雌激素受體，這意味著它們可以接收來自身體的雌二醇等激素信號，這些激素信號會刺激 ILC 腫瘤的生長和轉移。

盡管如此，與其他乳腺癌相比，目前學界對 ILC 的關注與研究卻相對不足，而用于研究的實驗模型更是缺乏，這導致了很長時間以來，人們無法了解其生物學特征背后的分子機制。

科學家成功開發(fā)浸潤性小葉癌高精度異種移植模型，有望找到全新治療靶點-肽度TIMEDOO

圖 | 實驗模型示意圖（來源：EPFL）

阻礙 ILC 實驗模型開發(fā)的因素眾多，例如 ILC 的發(fā)病率相對較低等，最關鍵的一點是 ILC 腫瘤不適于在培養(yǎng)菌或小鼠中生長。

最近，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院（簡稱 EPFL）的科學家已經(jīng)成功地克服了 ILC 的上述局限性，并專門開發(fā)了一種可模擬腫瘤的高精度異種移植模型。EPFL 研究員 George Sflomos 領導的科學家團隊，在 Cathrin Brisken 教授的實驗室里，將兩個 ILC 衍生的轉移性乳腺癌細胞系和剛從患者身上切除的 ILC 腫瘤直接移植到免疫缺陷小鼠的乳管中。

該研究成果于 2021 年 2 月 22 日發(fā)表在《EMBO 分子醫(yī)學》（EMBO Molecular Medicine）雜志上，標題為《導管內(nèi)異種移植物顯示小葉癌細胞依賴于其自身的細胞外基質(zhì)和 LOXL1》（Intraductal xenografts show lobular carcinoma cells rely on their own extracellular matrix and LOXL1）。

圖 | 相關論文（來源：EMBO Molecular Medicine）

上述方法讓研究人員能夠開發(fā)出一系列小葉型乳腺癌的體內(nèi)模型 —— 他們建立并表征了 MDA – MB134 和 SUM44 細胞系的體內(nèi) ILC 模型，其他的 ILC PDX 模型是通過導管內(nèi)異種移植方法建立的。

圖 | MM134 和 SUM44 導管內(nèi)異種移植物再現(xiàn)了乳腺小葉癌的發(fā)生（來源：EMBO Molecular Medicine）

尤其重要的是，這些實驗性 ILC 腫瘤保留了雌激素受體的表達及其通常表現(xiàn)出的對雌二醇的反應。

“樣本還保留了 ILC 的組織形態(tài)學特征和特殊的轉移模式。這對于 ILC 轉移的相關研究而言尤為重要，而轉移則是 ILC 癌癥死亡率背后的主要原因?！?該研究的第一作者 George Sflomos 表示。

這些模型腫瘤還揭示了 ILC 生物學方面的一些奧秘。通過對比小葉和非小葉 ER+ HER2 腫瘤的導管內(nèi)異種移植物的整體基因表達，他們發(fā)現(xiàn)小葉癌細胞一個內(nèi)在特征是細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)。

TCGA 患者數(shù)據(jù)集分析顯示，基質(zhì)體特征在小葉癌中富集，彈性蛋白、膠原蛋白和膠原修飾酶 LOXL1 過表達。他們還發(fā)現(xiàn)，pan LOX 抑制劑 BAPN 治療和 LOXL1 表達沉默會通過破壞 ECM 結構，讓 ER 信號降低，從而能夠降低原發(fā)腫瘤的生長、侵襲和轉移。