這兩位海歸專家分別是：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟外科葉曉峰主任醫(yī)師、和東華大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院纖維材料改性國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室游正偉教授。

他們倆一位曾師從美國三院院士、麻省理工學(xué)院 David H. Koch 學(xué)院教授 Robert Langer，一位則受教于生物材料領(lǐng)軍人物康奈爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院終身講席教授王亞冬。

圖 | 左為葉曉峰，右為游正偉（來源：受訪者）

他們都美國時并不認(rèn)識，卻在回國后因?yàn)橐环忄]件展開了多次合作。

近日，他們的新合作以論著形式在 Nature Medicine 發(fā)表，標(biāo)題為《一種可改善心臟功能及促進(jìn)組織修復(fù)的可灌注多功能心外膜裝置》（A perfusable, multi-functional epicardial device improves cardiac function and tissue repair）。

葉曉峰、游正偉和瑞金醫(yī)院副院長趙強(qiáng)教授擔(dān)任共同通訊作者，目前正在上海瑞金醫(yī)院參加住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)的黃世興、和東華大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院雷東博士為論文共同第一作者。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature Medicine）

為維持正常生命活動，心臟需持續(xù)不斷地跳動，大約每分鐘 70 次，每天 10 萬余次。因此，心肌補(bǔ)片用修復(fù)材料必須擁有優(yōu)異的彈性，以及與之相匹配的力學(xué)性能。同時，對維持心肌的正常生理功能來說，血液的供給尤為重要。

圖 | 逐漸遞增的療效（來源：Nature Medicine）

心肌在損傷后如何快速重構(gòu)物質(zhì)交換通道，并促進(jìn)血管再生一直是心梗治療的一大難題，也是整個組織工程領(lǐng)域面臨的共性挑戰(zhàn)。其次，心肌自身修復(fù)能力非常有限，如何有效遞送生物活性物質(zhì)也是促進(jìn)修復(fù)的關(guān)鍵，而這也是他們開啟本次研究的初衷。

可灌注的多功能心外膜裝置 PerMed

據(jù)悉，PerMed 可改善梗死心肌左室重構(gòu)，還可通過促進(jìn)血管再生、改善局部微循環(huán)以及促進(jìn)心肌修復(fù)來改善心臟功能。

從結(jié)構(gòu)上來說，PerMed 由可生物降解的彈性補(bǔ)片（下稱 “彈性補(bǔ)片”）、可滲透的多級微通道網(wǎng)絡(luò)（下稱 “微通道網(wǎng)絡(luò)”）和微泵組裝而成，并由基體材料聚癸二酸甘油酯（PGS，poly（glycerol sebacate））彈性體提供力學(xué)支撐。

據(jù)游正偉和雷東介紹，彈性補(bǔ)片由 PGS 和生物材料聚己內(nèi)酯，按照一定比例復(fù)合后制成，它具有良好的生物降解性和彈性，這種仿生彈性能很好地和跳動的心臟相匹配。

微通道網(wǎng)絡(luò)，是一種仿生血管網(wǎng)絡(luò)支架，由生物材料聚己內(nèi)酯和明膠復(fù)合制備，其采用游正偉團(tuán)隊(duì)發(fā)明的 3D 打印焦糖化犧牲模板法間接加工而成，它可用于促進(jìn)血管再生、并誘導(dǎo)修復(fù)性細(xì)胞浸潤；而微泵系統(tǒng)則用于控釋生物活性物質(zhì)。

圖 | 支架的灌注效果（來源：受訪者）

概括來說，PerMed 具有多級仿生血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，包括個性化定制的宏觀框架結(jié)構(gòu)，相互連通的可灌注管道網(wǎng)絡(luò)，以及可支持管道內(nèi)外物質(zhì)交換的微孔管壁。

圖 | 裝置示意圖（來源：Nature Medicine）

仿生血管網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計，是游正偉在美國做科研時就萌生的想法，2013 年在東華大學(xué)建立團(tuán)隊(duì)時，依托纖維材料改性國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，他馬上就開始探索，而雷東作為游正偉的第一批博士，具體負(fù)責(zé)了其研發(fā)過程，并和葉曉峰主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)合作，驗(yàn)證了其促進(jìn)物質(zhì)交互和血管再生的功能。

此外，彈性補(bǔ)片作為上層物，覆蓋在微通道網(wǎng)絡(luò)表面，來提供足夠的力學(xué)支撐，防止缺血后纖維化心肌的進(jìn)一步擴(kuò)張，可改善左心室的射血分?jǐn)?shù)等心臟功能。

此外，彈性補(bǔ)片還具有 “蓋子” 的作用，能使微通道網(wǎng)絡(luò)中的中藥物、或生長因子溶液 “限域” 在目標(biāo)心梗區(qū)域。

而微通道網(wǎng)絡(luò)則作為下層貼合在心外膜表面，它可提供藥物、或生長因子在心肌缺血區(qū)域的灌注和均勻分布，并能引導(dǎo)血管網(wǎng)的新生和修復(fù)性細(xì)胞的浸潤。

通過動物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn) PerMed 可改善心室功能

研究中，在給大鼠開胸后，他們把 PerMed 植入到大鼠心肌梗死的心外膜中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠的心室功能可得到改善。

圖 | 大鼠實(shí)驗(yàn)（來源：Nature Medicine）

改善的具體過程如下，PerMed 系統(tǒng)中的微泵可按照一定速率、穩(wěn)定地輸出藥物或生長因子，并通過硅膠管到達(dá)微通道網(wǎng)絡(luò)層，這時微通道網(wǎng)絡(luò)可起到蓄水池作用，通過其親水性的分支管道網(wǎng)絡(luò)和滲透性管壁，來把生長因子或藥物穩(wěn)定均勻地定向輸送到心肌缺血區(qū)域。

圖 | 豬實(shí)驗(yàn)（來源：Nature Medicine）

大鼠實(shí)驗(yàn)之后，他們又在豬身上做實(shí)驗(yàn)，這次則采用微創(chuàng)手術(shù)的辦法進(jìn)行植入，并驗(yàn)證出 PerMed 在腔鏡輔助微創(chuàng)外科植入方面具備一定可行性，這也為 PerMed 的臨床轉(zhuǎn)化提供了可能。

圖 | 心外膜輔助裝置組成及應(yīng)用示意圖（來源：Nature Medicine）

基于彈性補(bǔ)片良好的彈性、和微通道網(wǎng)絡(luò)的多孔性，PerMed 還可被折疊或卷縮放入小口徑的醫(yī)用管道中，然后通過微創(chuàng)手術(shù)放入到心臟表面。

相比常規(guī)開胸手術(shù)中利用縫合手段、將心臟補(bǔ)片縫合在心臟表面的方法，PerMed 爪型固定器的 “勾爪” 上有微小的 “倒刺” 結(jié)構(gòu)，因此可將 PerMed 穩(wěn)定固定在目標(biāo)心梗區(qū)域，相比傳統(tǒng)縫合法更加簡便和快捷。

圖 | PerMed 工作過程（來源：受訪者）

葉曉峰告訴 DeepTech，PerMed 包括了力學(xué)、血管生成、給藥等多元素。植入受體以后，心肌梗死周圍的血管會慢慢長入下層多孔微通道網(wǎng)結(jié)構(gòu)中，長入以后就會產(chǎn)生較多的新生血管。

心梗以后，心臟局部比較薄弱，因此彈性補(bǔ)片主要用于提供力學(xué)支撐，里面微通道網(wǎng)絡(luò)主要是給血管生成增加局部血供，以上是單純地把 PerMed 植入后，可對心肌產(chǎn)生的作用。另一方面是給藥，本次研究中遞送的生長因子主要用于促進(jìn)血管的成熟。

圖 | PerMed 相關(guān)設(shè)計流程（來源：Nature Medicine）

本次論文一作黃世興則總結(jié)稱，PerMed 的主要作用有三，其一是提供力學(xué)支持，即在擴(kuò)張的心肌外邊蓋一層裝置，這樣可給到一定的物理力學(xué)作用，從而去限制心臟左心室的擴(kuò)張，從而實(shí)現(xiàn)延緩心衰的目的；

其二 PerMed 的可灌注可滲透的多通道多孔結(jié)構(gòu)，能改善局部的血供。這樣一來，局部缺血的心肌就可得到更多的血液供應(yīng)和營養(yǎng)，從而減少心肌細(xì)胞的凋亡，并實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步改善心衰；

其三藥物緩釋的作用，PerMed 裝置后面有一個管道，可進(jìn)行持續(xù)給藥，這樣可避免全身給藥，也可降低藥物劑量、減少藥物副作用。再就是還可以直接作用于心肌表面，對心肌的作用也會更明顯。

真正投入臨床應(yīng)用還需更久時間

對于本次研究，該團(tuán)隊(duì)表示這是一種心臟局部的 “精準(zhǔn)” 治療。談及 “精準(zhǔn)”，葉曉峰表示，腫瘤領(lǐng)域有很多靶向治療，即專門針對某個腫瘤細(xì)胞，這是醫(yī)療上常見的精準(zhǔn)。

而本次研究的 “精準(zhǔn)” 主要是聚焦在心臟的局部治療，因?yàn)檫f送進(jìn)去的藥物主要作用在心臟局部，因此是一個相對靶向的治療。

此前傳統(tǒng)心臟治療方面，尚未有這類探索，基本處于空白。此前主要是口服給藥或者靜脈給藥，基本很少有局部的給藥。

說到 PerMed 植入受體后，是否有排異反應(yīng)，黃世興表示，任何植入肯定會導(dǎo)致機(jī)體的排斥，但 PerMed 中使用的材料其排異反應(yīng)比較低，不會影響整個機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

但 PerMed 距離真正的臨床應(yīng)用仍有一段距離，當(dāng)然該團(tuán)隊(duì)也在抓緊做進(jìn)一步研究，后期他們將進(jìn)一步開展 PerMed 在大動物（豬）的心梗模型上研究，以驗(yàn)證治療心梗的有效性。此后會再進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，預(yù)計真正投入臨床試驗(yàn)大約需要更長時間。

圖 | PerMed 的臨床應(yīng)用示意圖（來源：Nature Medicine）

跨越海內(nèi)外、連續(xù)數(shù)年的合作

而本次合作要從葉曉峰在美國工作時說起，博后研究期間他曾在 Robert Langer 實(shí)驗(yàn)室做組織工程心肌工作。

2014 年，葉曉峰結(jié)束博后研究回國，當(dāng)時想在國內(nèi)繼續(xù)這方面的研究，但此時已經(jīng)入職上海瑞金醫(yī)院并成為臨床醫(yī)生的他，非常缺乏具備材料背景的合作者。

于是，他想到了游正偉，游正偉的導(dǎo)師是康奈爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院終身講席教授王亞冬，而王亞冬也曾在 Robert Langer 實(shí)驗(yàn)室做過研究。

本次研究中用到的 PGS 基體材料彈性體，最早出現(xiàn)在王亞冬于 2002 年在 Robert Langer 實(shí)驗(yàn)室期間發(fā)表的論文中，該材料也屬于最早一批引入到組織再生領(lǐng)域的可降解彈性體。

圖 | 相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（來源：Nature Medicine）

葉曉峰還在 Robert Langer 實(shí)驗(yàn)室時，主要是利用 PGS 構(gòu)建組織工程心肌，王亞冬也曾去 Robert Langer 實(shí)驗(yàn)室做過一個和 PGS 材料相關(guān)報告。在游正偉回國后，此時也已回國的葉曉峰，聯(lián)系上前者并就 PGS 材料進(jìn)行合作。

合作中，游正偉主要負(fù)責(zé)提供彈性補(bǔ)片和微通道網(wǎng)絡(luò)，再結(jié)合葉曉峰這邊的微泵便形成了 PerMed，趙強(qiáng)教授則在實(shí)驗(yàn)方面給予了大力支持和指導(dǎo)。

葉曉峰表示，未來他希望和企業(yè)合作，來將該成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告 2019 》顯示，2019 年中國心力衰竭的患病率為 1.3% ，相比 2000 年增加 44.0%，目前中國大約有心力衰竭患者 890 萬。如果 PerMed 可投入臨床應(yīng)用，必將惠及萬千家庭。

來源：麻省理工科技評論