近期，Cell Reports在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）研究員曾藝課題組合作的最新封面文章——Endothelial Wnts control mammary epithelial patterning via fibroblast signaling。該研究發(fā)現(xiàn)了在乳腺中血管內(nèi)皮細胞分泌的Wnts激活成纖維細胞中的Wnt/β-catenin信號，從而影響乳腺導管分支的形成。

器官發(fā)生和組織自穩(wěn)態(tài)維持由其中的各種細胞類型的協(xié)同作用緊密調(diào)控，研究這些不同類型細胞之間如何相互作用具有重要意義。乳腺是一種具有樹狀導管網(wǎng)絡的上皮器官，基底細胞和管腔細胞是乳腺上皮的兩個主要細胞譜系。乳腺微環(huán)境由多種細胞組成，包括成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞等，它們共同形成了乳腺正常發(fā)育和功能所需的復雜的相互作用網(wǎng)絡。一個眾所周知的觀點是：成纖維細胞在干細胞niche和腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮最中心的作用，成纖維細胞和上皮的相互作用是深入研究的重點。然而，學界關于血管內(nèi)皮如何影響乳腺上皮組織知之甚少。

該研究中，研究人員構(gòu)建了Wnt/β-catenin信號通路熒光報告小鼠Axin2-mGFP，在小腸、肝臟、內(nèi)耳、肺等器官中驗證了此小鼠真實代表Wnt/β-catenin信號通路的活性。利用Axin2-mGFP小鼠，研究人員觀察到乳腺上皮旁的成纖維細胞中Wnt/β-catenin信號通路在生理周期的所有階段都強烈激活。為了在體外進行研究，研究人員通過共培養(yǎng)構(gòu)建出新的乳腺類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮和成纖維細胞對乳腺類器官分支具有重要意義。體外實驗發(fā)現(xiàn)，在成纖維細胞中敲除β-catenin阻礙了乳腺上皮分支的形成，血管內(nèi)皮分泌的Wnts誘導了成纖維細胞中Wnt/β-catenin信號的激活。進一步體內(nèi)實驗證明，在血管內(nèi)皮中敲除對Wnts分泌必需的Wntless（Wls）基因會抑制成纖維細胞中的Wnt/β-catenin信號通路活性，從而導致乳腺導管分支減少。

此外，該研究還建立兩項新的實驗方法。其一，為了研究不同細胞間的相互作用，研究人員建立了新的乳腺類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，乳腺上皮、血管內(nèi)皮和成纖維細胞的共培養(yǎng)誘導了長而明顯的乳腺分支，更好地再現(xiàn)了體內(nèi)乳腺的組織結(jié)構(gòu)；其二，構(gòu)建了新的Wnt/β-catenin信號通路熒光報告小鼠Axin2-mGFP，此熒光報告小鼠最大的優(yōu)勢是能夠通過流式細胞術（FACS）對Wnt響應細胞進行分析及分選，未來也可用于體內(nèi)、外的活體成像。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺中血管內(nèi)皮激活了成纖維細胞中的Wnt/β-catenin信號通路，從而影響乳腺導管分支，體現(xiàn)了血管內(nèi)皮在組織形成過程中的重要性，揭示了微環(huán)境中不同niche協(xié)調(diào)上皮器官發(fā)生和組織自穩(wěn)態(tài)維持的相互作用機制。

該研究由分子細胞卓越中心曾藝研究組、浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院教授傅君芬研究組、上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院生殖醫(yī)學中心教授李文研究組合作完成。分子細胞卓越中心博士王經(jīng)強和博士后宋文倩為論文的共同第一作者，曾藝、傅君芬、李文和副研究員俞清為論文的共同通訊作者。感謝分子細胞卓越中心研究員陳劍峰和周斌、中科院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心研究員劉志勇、上海交通大學教授郭熙志對該研究提供的幫助。研究工作得到分子細胞卓越中心公共技術服務中心動物實驗技術平臺、細胞生物學平臺和分子生物學平臺的支持，獲得科學技術部、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金委、中國博士后科學基金會的資助。

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研究揭示血管內(nèi)皮調(diào)控乳腺導管分支的機制

來源：中科院