胰腺癌是所有實體瘤中，致死率最高的癌癥類型之一，目前原發(fā)性胰腺癌患者的5年生存率只有7.5%左右，這讓它也得到了“癌癥之王”的稱號。胰腺癌患者生存率低的一個原因是大多數(shù)患者在癌癥早期沒有癥狀，導(dǎo)致確診時疾病已經(jīng)處于晚期。另一個重要原因是胰腺癌對大多數(shù)治療方法都具有很強的耐藥性，因此，開發(fā)創(chuàng)新治療手段刻不容緩。

胰腺癌的一個重要特點是腫瘤細胞中積累了兩種在所有癌癥類型中最為常見的致癌基因突變。它們是KRAS基因突變和TP53基因突變，分別出現(xiàn)在95%和70%的胰腺癌中。日前，美國MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）的研究團隊在Cancer Discovery上發(fā)表的一項研究顯示，TP53基因變異和KRAS致癌突變之間的相互作用，能夠激發(fā)廣泛的信號通路驅(qū)動胰腺癌轉(zhuǎn)移。這一團隊同時發(fā)現(xiàn)，一種名為CREB1的蛋白是介導(dǎo)KRAS與p53突變體之間相互作用的關(guān)鍵。研究人員表示，這為開發(fā)治療胰腺癌的療法提供了一個新的策略。

KRAS和p53蛋白是兩個“臭名昭著”的“不可成藥”靶點，雖然在這兩個蛋白上的突變在癌癥患者中最為常見，但是傳統(tǒng)的小分子藥物很難有效靶向KRAS或p53，直到最近幾年，針對KRAS G12C 突變體的靶向療法開發(fā)才獲得突破，然而KRAS G12C突變在胰腺癌中只占2%，因此胰腺癌患者獲益有限。目前仍然缺乏靶向p53的有效手段，MD安德森癌癥中心的研究團隊想要找到KRAS和p53介導(dǎo)的信號通路中的共同靶點，開發(fā)更為有效的胰腺癌療法。

在這項研究中，科學(xué)家們設(shè)計了一種小鼠模型，在胰腺癌腫瘤細胞中同時表達致癌KRAS突變體和p53突變體，同時并不改變腫瘤周圍的微環(huán)境。在這一模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與p53缺失的小鼠相比，攜帶雙重突變體的小鼠的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目提高了一倍，這意味著兩種突變蛋白之間的相互作用顯著提高了腫瘤轉(zhuǎn)移的潛力。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，KRAS突變體能夠激活稱為CREB1的轉(zhuǎn)錄因子，而它能夠直接與突變p53相互作用，導(dǎo)致上百種基因表達的異常。其中促進癌癥轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄因子FOXA1的表達上調(diào)會激活Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

發(fā)現(xiàn)CREB1是KRAS和p53突變體之間相互作用的關(guān)鍵因子之后，研究人員用靶向CREB1的小分子藥物抑制它的活性，在小鼠模型中，這導(dǎo)致FOXA1，β連環(huán)蛋白和相關(guān)靶點基因表達水平的降低，同時減少了腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)意味著靶向CREB1可能成為在胰腺癌中阻斷KRAS和p53突變體導(dǎo)致的腫瘤轉(zhuǎn)移的有效策略。

參考資料：

[1] Mutant KRAS and p53 cooperate to drive pancreatic cancer metastasis. Retrieved April 20, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uotm-mka040721.php

[2] AACR: MD Anderson team uncovers new target for blocking mutant KRAS and p53 in pancreatic cancer. Retrieved April 20, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/aacr-md-anderson-team-uncovers-new-target-for-blocking-mutant-kras-and-p53-pancreatic

[3] Kim et al., (2021). Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1228

來源：藥明康德