這次新冠大流行，使得人們再次認(rèn)識(shí)到疫苗是預(yù)防感染和控制疫情傳播的最佳手段。然而，不管哪條技術(shù)路線開發(fā)的疫苗，接種人群后往往達(dá)不到100%保護(hù)。影響疫苗保護(hù)率的因素很多，除了人種因素、個(gè)體因素外，還主要跟疫苗的形式有關(guān)。上世紀(jì)八十年代以來，重組病毒樣顆粒疫苗（例如乙肝疫苗、HPV疫苗）因其超然的安全性、強(qiáng)勁的免疫原性和優(yōu)異的保護(hù)率，成為疫苗技術(shù)的領(lǐng)跑者。然而，這類蛋白顆粒疫苗也有不盡人意的地方，例如，有5-10%乙肝疫苗接種者抗體水平達(dá)不到免疫保護(hù)的效價(jià)（統(tǒng)稱疫苗不應(yīng)答者）。這些不應(yīng)答人群即成為感染乙肝病毒的高危人群，嚴(yán)重阻礙了人類最終消滅乙肝的進(jìn)程。

針對這個(gè)棘手的難題，中科院上海巴斯德研究所唐宏課題組的博士生林欣文和李舒然和博士后Trix Twelkmeyer在《美國科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）2021年x月xx日在線發(fā)表了題為?Homeostatic regulation of T follicular helper and antibody response to particle antigens by IL-1Ra of medullary sinus macrophage origin?的論文，提供了關(guān)鍵的答案。

　　該研究發(fā)現(xiàn)乙肝疫苗等顆粒抗原，特異性地誘導(dǎo)淋巴結(jié)中一種巨噬細(xì)胞，髓竇巨噬細(xì)胞（medullary sinus macrophages，MSM），產(chǎn)生的一種叫白介素-1受體拮抗因子（IL-1Ra）的細(xì)胞因子，是抑制B細(xì)胞產(chǎn)生高水平抗體的“罪魁禍?zhǔn)住?。顆粒疫苗其直徑跟病毒類似，進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)進(jìn)入一種叫引流淋巴結(jié)的器官，在這里首先接觸到淋巴結(jié)的被膜下淋巴竇巨噬細(xì)胞（SCS），然后向MSM擴(kuò)散。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在乙肝疫苗激活MSM細(xì)胞產(chǎn)生的諸多調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子中，IL-1Ra能產(chǎn)生高水平表達(dá)。IL-1Ra具有抑制B囊泡中的T細(xì)胞（Tfh）刺激B細(xì)胞成熟和產(chǎn)生抗體的能力（又叫引流淋巴結(jié)的生發(fā)中心反應(yīng)）。因此，把這群巨噬細(xì)胞剔除，或把IL-1Ra基因從巨噬細(xì)胞中敲除后，乙肝疫苗的抗體應(yīng)答顯著升高。類似的，小鼠注射IL-1Ra的阻斷性抗體后，再免疫乙肝疫苗，不僅提高抗體滴度，更能顯著地保護(hù)小鼠清除乙肝病毒的攻毒感染。因?yàn)镸SM在淋巴結(jié)中負(fù)責(zé)過濾和清除血液流入的大顆粒外源物質(zhì)，所以不光是乙肝疫苗，甲肝疫苗等滅活疫苗的抗體應(yīng)答也受IL-1Ra的調(diào)節(jié)。?

HBV疫苗進(jìn)入引流淋巴結(jié)后誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生高水平IL-1ra從而抑制Tfh細(xì)胞活化和抗體生成。

針對這個(gè)棘手的難題，中科院上海巴斯德研究所唐宏課題組的博士生林欣文和李舒然和博士后Trix Twelkmeyer在《美國科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）2021年x月xx日在線發(fā)表了題為?Homeostatic regulation of T follicular helper and antibody response to particle antigens by IL-1Ra of medullary sinus macrophage origin?的論文，提供了關(guān)鍵的答案。

　　該研究發(fā)現(xiàn)乙肝疫苗等顆?？乖?，特異性地誘導(dǎo)淋巴結(jié)中一種巨噬細(xì)胞，髓竇巨噬細(xì)胞（medullary sinus macrophages，MSM），產(chǎn)生的一種叫白介素-1受體拮抗因子（IL-1Ra）的細(xì)胞因子，是抑制B細(xì)胞產(chǎn)生高水平抗體的“罪魁禍?zhǔn)住?。顆粒疫苗其直徑跟病毒類似，進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)進(jìn)入一種叫引流淋巴結(jié)的器官，在這里首先接觸到淋巴結(jié)的被膜下淋巴竇巨噬細(xì)胞（SCS），然后向MSM擴(kuò)散。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在乙肝疫苗激活MSM細(xì)胞產(chǎn)生的諸多調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子中，IL-1Ra能產(chǎn)生高水平表達(dá)。IL-1Ra具有抑制B囊泡中的T細(xì)胞（Tfh）刺激B細(xì)胞成熟和產(chǎn)生抗體的能力（又叫引流淋巴結(jié)的生發(fā)中心反應(yīng)）。因此，把這群巨噬細(xì)胞剔除，或把IL-1Ra基因從巨噬細(xì)胞中敲除后，乙肝疫苗的抗體應(yīng)答顯著升高。類似的，小鼠注射IL-1Ra的阻斷性抗體后，再免疫乙肝疫苗，不僅提高抗體滴度，更能顯著地保護(hù)小鼠清除乙肝病毒的攻毒感染。因?yàn)镸SM在淋巴結(jié)中負(fù)責(zé)過濾和清除血液流入的大顆粒外源物質(zhì)，所以不光是乙肝疫苗，甲肝疫苗等滅活疫苗的抗體應(yīng)答也受IL-1Ra的調(diào)節(jié)。

引用自Elizabeth EG et al. J Innate Immun. 2012。淋巴結(jié)巨噬細(xì)胞的分布，包括邊緣竇巨噬細(xì)胞SCS和髓竇巨噬細(xì)胞MSM。SCS/SSM：Subcapsular sinus macrophage，MSM : Medullary sinus macrophage

　　文章鏈接：https://www.pnas.org/content/118/17/e2019798118

來源：上海巴斯德研究所