鐵蛋白是存在于人體細(xì)胞中的儲(chǔ)鐵蛋白，具有獨(dú)特的殼-核結(jié)構(gòu)，外殼由24個(gè)亞基自組裝形成蛋白籠，內(nèi)腔可以裝載治療藥物。中國(guó)科學(xué)院院士、中科院生物物理研究所/中科院納米酶工程實(shí)驗(yàn)室研究員閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，人重鏈鐵蛋白識(shí)別腫瘤標(biāo)志分子——轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1/CD71），無(wú)需偶聯(lián)靶向配體即可識(shí)別腫瘤；鐵蛋白上存在溫度可控的藥物通道，升溫時(shí)通道打開，允許親水性小分子藥物（如表阿霉素、奧沙利鉑、吉西他濱、伊利替康等）裝載進(jìn)入蛋白籠內(nèi)。這一重要發(fā)現(xiàn)解決了鐵蛋白裝載親水藥物效率有限的問題。

然而，臨床上單一藥物通常難以獲得良好的治療效果。親-疏水化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，展示出優(yōu)越的協(xié)同治療效果，而目前臨床上未有一種納米遞送系統(tǒng)能夠同時(shí)輸送親-疏水化療藥物。為此，研究人員基于鐵蛋白藥物載體探討納米載體共裝載親-疏水化療藥物進(jìn)行協(xié)同治療的新策略。

目前，研究顯示，因腫瘤標(biāo)志分子在不同腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)量和特異性存在差異，單一靶向藥物載體的治療效率通常有限。賦予藥物載體雙重靶向的特性可進(jìn)一步提高載體與腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合能力和藥物滲透進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的能力。

4月16日，Advanced Functional Materials在線發(fā)表了研究團(tuán)隊(duì)的最新研究進(jìn)展。研究人員針對(duì)上述問題，發(fā)展了一種具有雙重腫瘤靶向特性的親-疏水藥物共裝載的鐵蛋白藥物載體（Am-PNCage），實(shí)現(xiàn)了親-疏水抗腫瘤藥物的有效遞送和協(xié)同抗腫瘤。

為了構(gòu)建具有雙重靶向的親-疏水藥物共裝載鐵蛋白藥物載體，研究人員通過(guò)基因工程設(shè)計(jì)，將疏水肽-親水肽-RGD肽組成的功能性基序替換人重鏈鐵蛋白亞基的第五螺旋，實(shí)現(xiàn)了多肽功能基序展示在鐵蛋白籠的外表面。Am-PNCage的雙重靶向特性來(lái)自于人重鏈鐵蛋白內(nèi)在的CD71靶向能力和蛋白籠外表面上展示的RGD肽的整合素ɑvβ3靶向能力。通過(guò)重鏈鐵蛋白的親水性藥物通道和籠外表面上展示的疏水性肽，將親水藥表阿霉素和疏水藥喜樹堿分別裝載到納米籠的內(nèi)腔和外表面，引發(fā)不同釋放機(jī)制，表現(xiàn)出時(shí)間和空間上可控的藥物級(jí)聯(lián)釋放動(dòng)力學(xué)。Am-PNCage納米載體可延長(zhǎng)小分子藥物的半衰期，降低副作用，還通過(guò)雙靶向促進(jìn)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力和滲透性，并可穿越血腦屏障在腦腫瘤中有效聚集。載藥后的Am-PNCage可通過(guò)協(xié)同作用的級(jí)聯(lián)釋藥策略提高對(duì)腫瘤，尤其是惡性、耐藥性腫瘤的治療效果。因此，Am-PNCage可作為新型鐵蛋白藥物載體平臺(tái)，用于協(xié)同性親-疏水藥共裝載和靶向聯(lián)合化療。

閻錫蘊(yùn)與研究員范克龍為論文的共同通訊作者，博士王卓然為論文第一作者。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、中科院創(chuàng)新交叉團(tuán)隊(duì)、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、中國(guó)博士后科學(xué)基金等的資助。

論文鏈接

親-疏水藥物共裝載的雙靶向鐵蛋白藥物載體及其抗腫瘤作用機(jī)理示意圖

來(lái)源：中科院