孤獨癥譜系障礙是一組中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育疾病，致病機制復(fù)雜，病因高度異質(zhì)化，存在較大的未滿足臨床需求。目前，學(xué)界聚焦于其遺傳學(xué)病因及病理機制，已發(fā)現(xiàn)一部分孤獨癥的發(fā)生可歸因于數(shù)百種遺傳異常，缺乏具有普適性的靶點以支撐常規(guī)藥物研發(fā)。流行病學(xué)及實驗動物研究結(jié)果表明，孕期母體感染病原體所引發(fā)的母體免疫激活（MIA）是誘發(fā)子代產(chǎn)生孤獨癥等神經(jīng)精神疾病的重要風(fēng)險因素；MIA對子代的外周和中樞神經(jīng)免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生持久性影響，這或是導(dǎo)致部分免疫異常型孤獨癥的原因。

　　4月15日，上海市精神衛(wèi)生中心-中國科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合實驗室研究員周子凱與南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室、病原生物學(xué)系教授季旻珺合作，在Nature Neuroscience上在線發(fā)表研究論文Rescue of maternal immune activation-induced behavioral abnormalities in adult mouse offspring by pathogen-activated maternal Treg cells。該研究建立了MIA的新型疾病動物模型，揭示了MIA影響子代免疫系統(tǒng)并造成孤獨癥相關(guān)表型的機制，并發(fā)現(xiàn)可以通過調(diào)節(jié)成年期子代小鼠的免疫系統(tǒng)改善其孤獨癥的表型。

　　研究采用感染全球1/3人口的弓形蟲速殖子可溶性抗原（STAg）誘導(dǎo)MIA，建立了子代具有免疫異常及孤獨癥表型的小鼠模型。與學(xué)界常用的病毒模擬物poly(I:C)及細菌模擬物L(fēng)PS這兩種化學(xué)物質(zhì)相比，寄生蟲模擬物STAg為復(fù)合抗原，可以更全面地誘導(dǎo)免疫譜系異常，特別是可以有效誘發(fā)獲得性細胞免疫反應(yīng)。研究表明，子代病鼠直至成年均存在外周及中樞神經(jīng)免疫譜系異常，其CD4+T細胞譜與部分孤獨癥患者高度一致；病鼠具有社交互動缺陷、重復(fù)刻板動作、交流障礙的孤獨癥核心癥狀，以及顯著的焦慮表型。對成年病鼠進行過繼性調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）治療（Adoptive Treg cell transfer therapy）后，研究發(fā)現(xiàn)，雖然病鼠腦白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)異常的改善相對有限，但是該治療有效地逆轉(zhuǎn)了大部分免疫學(xué)和行為學(xué)表型。通過單細胞測序技術(shù)（scRNA-seq）對比不同來源的Treg細胞的轉(zhuǎn)錄組，研究鑒定出一組高療效的Treg細胞亞群及其轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，這類高療效的Treg細胞能夠更好地遷入與疾病癥狀關(guān)聯(lián)的腦區(qū)起效。

　　該研究通過構(gòu)建具有孤獨癥表型的新型MIA疾病動物模型并開展研究，提出依照高療效細胞亞群的分子特征進行工程化改造的調(diào)節(jié)性T細胞藥物，有望改善免疫異常型孤獨癥的核心癥狀，為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化研究提供了新思路。

南京醫(yī)科大學(xué)副教授徐志鵬、上海藥物所博士后張小云、南京醫(yī)科大學(xué)博士生常浩為論文的并列第一作者，周子凱、季旻珺為論文的共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、江蘇省自然科學(xué)基金、上海市精神衛(wèi)生中心等的資助。

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