中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)杭州高等研究院化學(xué)生物學(xué)研究中心楊財(cái)廣課題組和清華大學(xué)免疫研究所徐萌課題組、中科院北京基因組研究所韓大力課題組合作，在RNA去甲基化酶FTO及其小分子抑制劑調(diào)節(jié)腫瘤免疫逃逸抗腫瘤研究中取得進(jìn)展。4月27日，相關(guān)研究成果以Tumors exploit FTO-mediated regulation of glycolytic metabolism to evade immune surveillance為題，在線發(fā)表在Cell Metabolism上。該研究進(jìn)一步預(yù)示了小分子靶向性抑制FTO去甲基化抗腫瘤的可行性。

　　發(fā)展出有效增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的治療策略是該研究領(lǐng)域的前沿方向。以組蛋白修飾為主的“表觀遺傳”調(diào)控基因表達(dá)在腫瘤逃避免疫監(jiān)視與殺傷中發(fā)揮了重要作用，是潛在的調(diào)節(jié)腫瘤免疫抗腫瘤的新靶標(biāo)。RNA去甲基化酶FTO作為“表觀轉(zhuǎn)錄”的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，其抗實(shí)體腫瘤免疫的調(diào)控作用及其機(jī)制卻鮮有報(bào)道。因此，研究靶向性干預(yù)FTO去甲基化功能的小分子抑制劑，具有重要的研究意義和潛在的轉(zhuǎn)化價(jià)值。

　　該研究中，研究人員揭示了Dac51抑制小鼠實(shí)體腫瘤細(xì)胞內(nèi)FTO的去甲基化活性，提高FTO的下游靶基因bZIP家族轉(zhuǎn)錄因子mRNA的甲基化修飾水平，抑制糖酵解調(diào)控基因的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞糖酵解水平，從而提高腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的免疫活性，增加干擾素和顆粒酶B等細(xì)胞因子的分泌，最終實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。小鼠模型上，Dac51與PD-L1單抗聯(lián)用顯著抑制了小鼠黑色素瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞以及結(jié)腸癌細(xì)胞的成瘤性，且腫瘤完全消失的小鼠激發(fā)免疫記憶細(xì)胞應(yīng)答，可抵抗10倍種植數(shù)量的小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞的再次成瘤。結(jié)果顯示，F(xiàn)TO抑制劑Dac51能夠抑制腫瘤細(xì)胞的糖代謝途徑，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)免疫T細(xì)胞的抗腫瘤功能，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

　　研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科學(xué)技術(shù)部、中科院、上海市科委等的支持。

　　上海藥物所楊財(cái)廣課題組較早開展RNA去甲基化酶的化學(xué)干預(yù)及其靶標(biāo)成藥性確證研究，已系統(tǒng)性發(fā)現(xiàn)了一批FTO的小分子抑制劑（Cell Metabolism 2021, 33, in press；Cancer Cell 2019, 35, 677；J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13736；Nucleic Acids Res. 2015, 43, 373；J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17963）。這些小分子抑制劑可充當(dāng)深入研究RNA甲基化修飾、FTO去甲基化酶的小分子工具，也將有助于推動(dòng)小分子靶向RNA甲基化修飾抗腫瘤新藥發(fā)現(xiàn)研究的新方向。

　　論文鏈接

FTO抑制劑Dac51調(diào)節(jié)腫瘤免疫逃逸抗腫瘤

來(lái)源： 上海藥物研究所 北京基因組研究所