2021年7月，國際權(quán)威臨床醫(yī)學(xué)研究期刊《Clinical and Translational Medicine》（IF=11.492）在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院徐叢劍教授團(tuán)隊(duì)的題為< A comprehensive and universal approach for embryo testing in patients with different genetic disorders>的研究論文。

該研究在國際上首次通過前瞻性的隊(duì)列研究，報(bào)道了臨床上適用于不同單基因病和染色體結(jié)構(gòu)變異患者/攜帶者的PGT（第三代試管嬰兒）技術(shù)，即通過一次檢測便能同時(shí)檢測出胚胎中的基因變異、染色體非整倍體和染色體結(jié)構(gòu)重排等多種遺傳異常，且對不同的遺傳病具有普遍適用性，經(jīng)濟(jì)高效，為臨床上遺傳性出生缺陷的早期胚胎阻斷提供了精準(zhǔn)方案。

復(fù)旦大學(xué)：徐叢劍教授團(tuán)隊(duì)在生殖醫(yī)學(xué)PGT研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展-肽度TIMEDOO
圖1，一體化(comprehensive and universal ) PGT示意圖

立于臨床

遺傳變異導(dǎo)致的出生缺陷數(shù)量龐大

染色體病和單基因病是造成我國出生缺陷的重要原因之一，目前全球有7000多種罕見病報(bào)道，總的發(fā)病率約為1%，約占全部人類疾病的 10%，而其中約80%是遺傳基因的改變造成的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有3億名罕見病患者，中國約有2000萬。此外，平衡性染色體結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致女性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕不育重要因素，其中染色體平衡易位最為常見。據(jù)統(tǒng)計(jì)，通過對新生兒染色體核型分析發(fā)現(xiàn)每370名新生兒中就有一名是肉眼可見的平衡易位攜帶者，發(fā)病率是唐氏綜合征的2倍。

而隱匿性的平衡易位發(fā)病率會(huì)更高，已知在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦中發(fā)生率最高，每12對中就有1對是因?yàn)槿旧w平衡易位所導(dǎo)致。根據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的染色體結(jié)構(gòu)變異大隊(duì)列統(tǒng)計(jì)，這些患者中約70-80%為父母遺傳性，約20-30%為新發(fā)變異。平衡性染色體結(jié)構(gòu)異常人群基數(shù)龐大，埋下了生育隱患，嚴(yán)重影響生殖健康。

對于這些有遺傳病的夫婦，目前臨床上主要通過PGT技術(shù)（胚胎植入前遺傳學(xué)檢測），也就是大家熟知的第三代試管嬰兒技術(shù)，來孕育下一代，屬于出生缺陷一級預(yù)防策略。但目前的PGT技術(shù)也存在不足，如不同類型的指征（PGT-A, PGT-M, PGT-SR）需要不同的技術(shù)方法，甚至相同指征、不同的病種也可能需要不同的技術(shù)方法。

厚積薄發(fā)

探索檢測多種遺傳病的一體化技術(shù)

在2017年時(shí)，該研究團(tuán)隊(duì)的張碩博士便研發(fā)了基于遺傳標(biāo)記的胚胎植入前全基因組單體型連鎖分析（Preimplantation genetic haplotyping，PGH）技術(shù)，該技術(shù)能夠精準(zhǔn)地在胚胎期診斷出“染色體結(jié)構(gòu)異常核型攜帶”和“染色體正常核型”的胚胎，并于2019年獲得國家發(fā)明專利授權(quán)，為國際上該領(lǐng)域首個(gè)發(fā)明專利。基于PGH技術(shù)這一基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的深入探索，致力于打造一個(gè)更加高效、適用于臨床的一體化的綜合性和通用性PGT技術(shù)，通過一次檢測對胚胎中多個(gè)遺傳變異進(jìn)行綜合性的精準(zhǔn)篩查，且對不同的單基因病和染色體病患者具有通用性，尤其適用于同時(shí)患有兩種甚至多種遺傳病的患者。

研究團(tuán)隊(duì)本次研究隊(duì)列前期共納入了十余對同時(shí)攜帶兩種遺傳變異的夫婦，即具有單基因病患兒生育風(fēng)險(xiǎn)，且一方又具有明顯的染色體結(jié)構(gòu)變異（包括相互易位、羅氏易位和倒位）。經(jīng)體外促排卵后通過PGT技術(shù)為其進(jìn)行輔助生殖治療，孕育健康的下一代。值得一提的是，本研究中使用了團(tuán)隊(duì)定制的高密度基因芯片對核心家系和胚胎細(xì)胞進(jìn)行全基因組SNP基因分型，該芯片具有3萬多個(gè)定制的中國人群高頻SNP位點(diǎn)，更加適合中國人群。

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表一，患者臨床基本病史信息

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圖2，隊(duì)列病例遺傳家族史

研究團(tuán)隊(duì)還自主創(chuàng)建了生信分析Pipeline，對數(shù)據(jù)質(zhì)控后進(jìn)行多維度遺傳變異解析，適用于不同種遺傳病。已應(yīng)用于單基因病SNV或indel變異、染色體結(jié)構(gòu)變異、胚胎中平衡性結(jié)構(gòu)變異的檢測等。

防控缺陷

提高子代生殖健康、助力健康中國

本研究中基于SNP-based FHLA的PGT技術(shù)是一種綜合性且通用性檢測平臺(tái)，一次檢測能夠同時(shí)完成多種遺傳變異的多維度整合分析，且對不同的遺傳病具有通用性，為PGT技術(shù)的臨床應(yīng)用開辟了新的視野，是目前輔助生殖技術(shù)的重要補(bǔ)充。對于染色體結(jié)構(gòu)變異攜帶者，不僅解決了流產(chǎn)生育問題，也避免了將其遺傳給下一代，有效阻斷向子代的遺傳傳遞，對于提高子代生殖健康意義重大。

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此外，該技術(shù)適用于同時(shí)具有兩種甚至多種遺傳病的復(fù)雜攜帶者，多種遺傳變異無需再分別多次檢測，適用于臨床應(yīng)用。該研究技術(shù)的另一大特色是，適用于單基因病無先證者家系。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院上海集愛遺傳與不育診療中心已于2020年出生了國際上首例同時(shí)阻斷單基因病和染色體平衡易位的試管嬰兒。該技術(shù)已申報(bào)了國家發(fā)明專利，一體化的綜合性通用PGT技術(shù)將在防控出生缺陷、提高子代生殖健康中發(fā)揮重要作用，助力健康中國。

研究團(tuán)隊(duì)簡介

本研究的通訊作者為復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院徐叢劍教授，孫曉溪教授為共同通訊作者，第一作者為復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張碩博士。該研究得到了上海市科委重大專項(xiàng)和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新專項(xiàng)的支持。

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徐叢劍，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、院長，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)系主任，上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、國家863計(jì)劃專題項(xiàng)目、“十一五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金等科研項(xiàng)目近20項(xiàng)。以第一作者或通訊作者在JCO、 Adv Sci等國內(nèi)外雜志發(fā)表論文多篇，其中SCI收錄130余篇。以第一完成人獲教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、教育部技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)、獲發(fā)明專利授權(quán)8項(xiàng)、實(shí)用新型專利授權(quán)2項(xiàng)。榮獲 “新世紀(jì)百千萬人才工程”國家級人選、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，上海市領(lǐng)軍人才、上海工匠、上海市五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)隆⑷珖鴥?yōu)秀院長等稱號，享受國務(wù)院特殊津貼。

來源：復(fù)旦大學(xué)