8月16日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員張亮團隊與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院教授李青峰團隊合作，在Nature Aging上，在線發(fā)表了最新研究成果A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging。該研究通過小鼠模型研究與臨床樣本分析，發(fā)現(xiàn)一條由基因組或物理損傷激活的miR-31–CLOCK–ERK信號通路是驅(qū)動皮膚上皮組織衰老的關(guān)鍵分子機制，并揭示了頗具臨床應(yīng)用潛力的靶向干預(yù)途徑。

由表皮、毛囊、皮脂腺等附屬結(jié)構(gòu)組成的皮膚上皮組織，是人體最外層的屏障和構(gòu)成人體外觀的主要成分。皮膚上皮組織衰老是人體衰老的顯著的外在特征，表現(xiàn)為毛發(fā)稀疏/白化、表皮變薄、愈傷功能衰退等。除了生理年齡外，皮膚上皮組織的衰老還受到多種因素影響?！帮L(fēng)吹日曬”“熬夜”等均會加速皮膚衰老。此外，腫瘤放療中的電離輻射和早老癥也可誘發(fā)某些類似于皮膚衰老的癥狀。拮抗皮膚衰老的新技術(shù)具有可觀的潛在應(yīng)用價值，而驅(qū)動皮膚上皮組織衰老的具體分子機制尚不完全清楚，且缺乏高效的臨床干預(yù)手段。

已知基因組損傷是驅(qū)動皮膚衰老的重要因素。人體中，紫外輻射、電離輻射（IR）、早老癥等損害基因組的內(nèi)外環(huán)境因素均可顯著加速皮膚衰老（Rittie et al., Cold Spring Harbor perspectives in medicine 2015；Garinis et al., Nature Cell Biology 2008；Bertell et al., Journal of Surgical Oncology 1977）。前期研究表明，衰老過程中的DNA損傷誘導(dǎo)皮膚毛囊干細胞（HFSC）向表皮轉(zhuǎn)分化并耗竭，這構(gòu)成了驅(qū)動皮膚毛囊衰老的核心機制（Matsumura et al., Science 2016）。本研究中，為了深入解析基因組損傷促進皮膚衰老的分子機制，分析了局部電離輻射刺激（LIR）對小鼠皮膚衰老的長期影響。其顯著加速了局部皮膚衰老，引發(fā)禿發(fā)、白發(fā)、愈傷缺陷、干細胞耗竭等典型皮膚衰老表型。研究比較自然衰老與LIR早衰的小鼠皮膚樣本，提出miR-31是一個在兩者的毛囊干細胞（HFSC）中均顯著上調(diào)的microRNA。紫外輻射、電離輻射或物理損傷，均可迅速激活皮膚上皮干細胞中的miR-31表達?？蒲腥藛T構(gòu)建miR-31的轉(zhuǎn)基因和條件性敲除小鼠模型，認為miR-31是驅(qū)動HFSC衰老耗竭的關(guān)鍵因子，在皮膚上皮組織中的過表達導(dǎo)致類似于衰老的禿發(fā)、愈傷障礙、HFSC耗竭現(xiàn)象，而其在HFSC中的條件性敲除顯著抑制皮膚的自然衰老和電離輻射導(dǎo)致的皮膚早衰，且無有害副作用，這提示靶向抑制miR-31或是防治皮膚衰老的安全有效的新途徑。轉(zhuǎn)錄組分析和譜系追蹤分析顯示，miR-31通過下調(diào)其靶基因Clock的表達來激活經(jīng)典的MAPK/ERK信號通路，進而驅(qū)動HFSC向表皮轉(zhuǎn)分化并耗竭。在此基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)以臨床抗癌藥物曲美替尼（Trametinib）為代表的MAPK/ERK通路抑制劑能夠顯著拮抗電離輻射導(dǎo)致的小鼠皮膚早衰，無明顯副作用，且能夠在口服或皮膚涂抹給藥條件下均生效。這為防治皮膚衰老指出了頗具臨床潛力的“老藥新用”途徑。臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)，miR-31表達上調(diào)與人類毛囊的衰老相關(guān)，也與人類表皮的自然衰老和腫瘤放療導(dǎo)致的放射性皮膚早衰密切相關(guān)。這條miR-31–CLOCK–MAPK/ERK調(diào)控通路在人類表皮細胞中同樣成立，且同樣能夠被紫外光輻射迅速激活。研究推測，該通路或同時參與人類表皮和毛囊衰老過程。此外，該通路中節(jié)律基因Clock的存在，暗示了晝夜節(jié)律紊亂促進皮膚衰老的潛在新機制。

物理創(chuàng)傷同樣可以刺激HFSC向表皮轉(zhuǎn)分化并參與修復(fù)表皮（Chernyavsky et al., Journal of Biological Chemistry2005）。MAPK/ERK是促進皮膚愈傷的經(jīng)典信號通路，而miR-31同樣能夠被物理創(chuàng)傷激活并促進短期愈傷。因此，這條能夠被物理損傷和基因組損傷同時激活的miR-31–Clock–ERK通路，在某種程度上統(tǒng)一了愈傷和衰老這兩個看似矛盾的過程。它是一把“雙刃劍”：通過動員皮膚上皮干細胞來加強短期的損傷修復(fù)能力，卻損害了這些干細胞的長期維持，加速了皮膚的衰老。強化皮膚的短期修復(fù)能力可能有利于野生動物抵御不良環(huán)境侵襲。而對多數(shù)現(xiàn)代人而言，阻斷這條通路所帶來的皮膚衰老延緩效果可能更有價值。

該研究指出了兩個頗具臨床潛力的皮膚衰老和早衰防治靶點：miR-31和MAPK/ERK。鑒于miR-31在小鼠皮膚上皮干細胞中的條件性敲除并無可見副作用，研究預(yù)期以小核酸護膚品的形式通過皮膚表面遞送拮抗miR-31反義抑制劑可能是延緩自然皮膚/毛發(fā)衰老或抵御皮膚光老化的可行途徑。作為口服抗癌藥物的多種MAPK/ERK通路抑制劑（如曲美替尼等）已得到臨床應(yīng)用。研究將口服曲美替尼改造成涂抹藥劑，發(fā)現(xiàn)其可高效滲入皮膚，僅需短期涂抹即可有效拮抗小鼠皮膚的輻照早衰，且無可見副作用。這提示曲美替尼涂劑可能被用于拮抗電離輻射所導(dǎo)致的放射性皮炎后遺癥。這種慢性疾病影響多數(shù)腫瘤放療患者和其他電離輻射暴露者，導(dǎo)致長期性皮膚屏障功能和愈傷功能障礙，且目前并無特效防治手段。鑒于MAPK/ERK在皮膚功能中的廣泛重要性，研究預(yù)期MAPK/ERK抑制劑只有在經(jīng)過審慎評估的低劑量下才可能被應(yīng)用于拮抗自然皮膚衰老的日常護膚/護發(fā)用品。

相關(guān)研究成果已申報國內(nèi)發(fā)明專利。研究工作得到科技部、中科院、國家自然科學(xué)基金委員會、上海市等的資助。

論文鏈接

　　a、miR-31在人類衰老毛囊中表達上調(diào)；b、譜系追蹤顯示miR-31上調(diào)促進小鼠毛囊干細胞向表皮轉(zhuǎn)分化；c、miR-31在小鼠毛囊干細胞中的條件性敲除（cKO）延緩皮膚自然衰老；d、皮膚表面涂抹MEK抑制劑曲美替尼（+T）顯著抑制皮膚輻照早衰

來源： 上海營養(yǎng)與健康研究所