8月20日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員蔣軼/徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合謝欣團(tuán)隊(duì)，在Nature Communications上，發(fā)表了研究論文Molecular recognition of an acyl-peptide hormone and activation of ghrelin receptor。該成果首次報(bào)道了饑餓素受體（ghrelin receptor）分別結(jié)合內(nèi)源多肽激素——饑餓素（ghrelin）和促生長激素釋放肽-6（GHRP-6），以及G_q蛋白信號復(fù)合體的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了饑餓素受體獨(dú)特的配體識別和激活的分子機(jī)制。

　　食物攝取是維持人類生命最基本的活動之一，該過程主要由兩類內(nèi)源性激素——瘦素和饑餓素共同調(diào)控。兩類激素分別發(fā)揮抑制和促進(jìn)食欲的作用，兩者的平衡共同調(diào)控機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)。饑餓素是目前唯一已知由胃組織分泌的促食欲激素。該激素通過血液循環(huán)作用于腦垂體中的饑餓素受體，感知饑餓進(jìn)而發(fā)揮促食欲作用。饑餓素也是目前唯一被發(fā)現(xiàn)在生理狀態(tài)下被脂肪酸修飾的內(nèi)源多肽激素，其第三位絲氨酸可經(jīng)?；D(zhuǎn)移酶催化產(chǎn)生辛?；揎?，該修飾對饑餓素識別和激活饑餓素受體至關(guān)重要。由于饑餓素系統(tǒng)重要的生理功能，饑餓素受體也成為當(dāng)前治療肥胖和糖尿病等代謝性疾病的熱門靶標(biāo)之一。然而，由于饑餓素與其受體復(fù)合物等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的缺失，有關(guān)饑餓素識別饑餓素受體的模式、辛?；揎椩陴囸I素識別受體中的機(jī)制，以及饑餓素受體激活機(jī)制等關(guān)鍵科學(xué)問題尚未解決，這對理解饑餓素的作用機(jī)制以及開發(fā)靶向饑餓素受體的藥物帶來了挑戰(zhàn)。

　　本研究中，科研團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡，解析了饑餓素受體分別結(jié)合饑餓素和GHRP-6，以及下游G_q蛋白兩個(gè)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，分辨率分別為2.9和3.2埃（圖1a、b）。配體結(jié)合和細(xì)胞功能分析揭示了饑餓素和GHRP-6與饑餓素受體結(jié)合口袋的精確結(jié)合模式（圖1c）；證實(shí)了由受體殘基I178、L181和F286組成的疏水網(wǎng)絡(luò)在饑餓素辛?；鶊F(tuán)識別中的關(guān)鍵作用，提出了由辛?；鶊F(tuán)促進(jìn)饑餓素在口袋的正確定位，并結(jié)合激活受體的作用模型（圖1d）。研究闡明了E124和R283間保守的鹽橋?qū)Ψ€(wěn)定受體的關(guān)鍵作用，解釋了激活多肽誘導(dǎo)R283向受體螺旋核心擺動，進(jìn)而激活饑餓素受體的新機(jī)制（圖1e）。該研究為理解饑餓素受體的配體識別和激活機(jī)制提供了精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)模型，并為靶向饑餓素受體的藥物設(shè)計(jì)提供了新機(jī)遇。

　　研究中的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海藥物所冷凍電鏡平臺收集。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家科技重大專項(xiàng)、上海市市級科技重大專項(xiàng)等的資助。

　　Ghrelin受體分別與Ghrelin和GHRP-6復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。a、Ghrelin-ghrelin receptor-G_q復(fù)合物的結(jié)構(gòu)；b、Ghrelin-ghrelin receptor-G_q復(fù)合物的結(jié)構(gòu)；c、Ghrelin和GHRP-6與ghrelin受體的結(jié)合模式圖；d、Ghrelin的辛?；揎椈鶊F(tuán)與受體口袋殘基的相互作用圖；e、Ghrelin受體的激活機(jī)制

來源： 上海藥物研究所