2013年春，舒躍龍教授團(tuán)隊(duì)在國際上首次報(bào)道一種新型重配低致病性H7N9禽流感病毒（Low pathogenic avian influenza A(H7N9) virus，LPAI H7N9）可導(dǎo)致人的感染和死亡（NEJM 2013）。H7N9禽流感病毒在人群中共造成了五波流行，導(dǎo)致我國內(nèi)地1537人感染，其中612例死亡，病死率約39.8%。流行病學(xué)研究證明活禽市場(chǎng)和家禽暴露是感染H7N9禽流感病毒的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，但H7N9禽流感病例中，職業(yè)暴露人群（與家禽養(yǎng)殖、運(yùn)輸以及銷售等有關(guān)的從業(yè)人員）只占總確診人數(shù)的7%。那么，相同暴露條件下，為何只有很少的人會(huì)感染H7N9禽流感病毒，而大部分人則不被感染，仍是未解之謎。

抗粘液病毒基因（Myxovirus resistant, Mx）是最早發(fā)現(xiàn)的干擾素誘導(dǎo)的抗病毒基因之一，人MX1基因可編碼人抗黏液病毒蛋白A(Human myxovirus resistance protein A, MxA)，MxA蛋白屬于動(dòng)態(tài)蛋白超家族的一類大分子GTPase，對(duì)多種RNA病毒和DNA病毒具有抗病毒作用，包括甲型流感病毒和乙型肝炎病毒等。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，H7N9禽流感病例中共發(fā)現(xiàn)了17個(gè)MX1稀有變異，包括15個(gè)錯(cuò)義突變、1個(gè)無義突變和1個(gè)剪切位點(diǎn)突變。體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，其中14個(gè)變異會(huì)影響蛋白功能。流感聚合酶活性實(shí)驗(yàn)及病毒感染實(shí)驗(yàn)表明，這14個(gè)攜帶突變的MxA蛋白不僅失去對(duì)H7N9禽流感病毒的抑制作用，也失去對(duì)H7N7和H5N1禽流感病毒的抑制作用，同時(shí)也失去對(duì)pdmH1N1流感的抑制作用。經(jīng)過一代測(cè)序驗(yàn)證，H7N9病例攜帶的MX1 稀有突變?nèi)繛殡s合突變，那么野生型MxA是否在體內(nèi)繼續(xù)發(fā)揮抗病毒作用呢？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了MxA突變體對(duì)野生型MxA的顯性負(fù)效應(yīng)研究，結(jié)果表明有12個(gè)失去抗病毒活性的MxA突變體對(duì)野生型MxA具有顯性負(fù)效應(yīng)，說明MX1雜合子不受保護(hù)。這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)與人感染H7N9禽流感病毒風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的MX1基因變異，進(jìn)一步通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，MX1基因稀有變異可以增加人感染禽流感病毒風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果首次解釋了相同暴露條件下，為何只有一小部分人會(huì)感染H7N9禽流感病毒這一流行病學(xué)現(xiàn)象，同時(shí)這些變異均為稀有變異，在人群中的變異頻率小于0.5%，間接提示H7N9禽流感病毒目前導(dǎo)致流感大流行的風(fēng)險(xiǎn)較低；研究結(jié)果也為將來可能的高危人群監(jiān)測(cè)提供了科學(xué)依據(jù)，進(jìn)一步推動(dòng)傳染病精準(zhǔn)防控。

H7N9禽流感病例中發(fā)現(xiàn)的MX1稀有變異示意圖

論文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/373/6557/918

來源：中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院