昆明動物所在阿爾茨海默病研究中取得進(jìn)展

4年前發(fā)布在 7X24h 資訊

阿爾茨海默病（AD），俗稱老年癡呆，是發(fā)生在老年期的一種最常見的神經(jīng)退行性疾病，主要的臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能逐漸喪失。AD的發(fā)病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，全世界AD患者數(shù)量目前正在急劇增長。我國是世界上老年人口最多的國家，有著數(shù)量最多的AD患者，社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日趨沉重。探索有效的AD預(yù)防、控制和干預(yù)方法，直接關(guān)系我國人民健康，關(guān)系老齡人口生活質(zhì)量。AD有效干預(yù)手段有賴于人們對于其病理生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識和理解。

遺傳因素是AD最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子之一。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，AD的遺傳力高達(dá)79%。前人發(fā)現(xiàn)APP、PSEN1和PSEN2是早發(fā)家族型AD的致病基因；然而，只有不到5%的患者是由于這些致病基因的突變導(dǎo)致。對絕大部分患者，尤其是晚發(fā)性散發(fā)病例而言，存在大量的遺傳易感基因有待發(fā)現(xiàn)。近期的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)了大量的與晚發(fā)性散發(fā)型AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的常見遺傳變異位點(diǎn)，對AD遺傳機(jī)制的解析提供了很多新思路。然而，領(lǐng)域中有許多問題尚未解決，例如：已鑒定的AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的常見遺傳變異位點(diǎn)多位于功能未知的非編碼區(qū)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)到功能基因鑒定、機(jī)制解析還有很長的路要走；已鑒定的遺傳因子主要基于歐洲人群的研究，由于疾病的復(fù)雜性與人群遺傳背景的異質(zhì)性，歐洲以外人群的AD遺傳因子還沒有得到系統(tǒng)深入的研究。目前，針對我國AD群體的系統(tǒng)遺傳分析工作，與我國巨大的AD受累人口極不相稱。近期，中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員姚永剛團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家醫(yī)院，針對我國AD群體開展了較為系統(tǒng)的遺傳分析工作，并取得了系列進(jìn)展。如發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體因子C7基因稀有的錯義突變rs3792646能顯著提高我國人群AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；線粒體復(fù)合物IV相關(guān)基因的遺傳變異，通過調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá)水平而影響AD病理變化；基于AD病理組織基因表達(dá)數(shù)據(jù)整合分析，搭建了AD數(shù)據(jù)庫AlzData（www.alzdata.org）。

在近期的工作中，該團(tuán)隊(duì)運(yùn)用遺傳學(xué)手段，結(jié)合全基因組測序與全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)乙酰轉(zhuǎn)移酶ACAA1基因的稀有錯義突變rs117916664（p.N299S）可顯著提高我國漢族人群早發(fā)性AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究人員分別從分子、細(xì)胞和小鼠動物模型等多層次，對該突變開展了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)p.N299S突變可降低ACAA1的酶活性。在細(xì)胞模型層面，ACAA1 p.N299S突變可使神經(jīng)細(xì)胞溶酶體功能紊亂，影響突觸功能蛋白的表達(dá)，并且該效應(yīng)與細(xì)胞中敲除ACAA1基因的效應(yīng)相一致。在動物模型層面，ACAA1 p.N299S過表達(dá)可加速AD小鼠模型的學(xué)習(xí)記憶功能的衰退，并加速Aβ病理生理學(xué)特征以及海馬區(qū)域神經(jīng)元的丟失。進(jìn)一步機(jī)制解析發(fā)現(xiàn)，ACAA1 p.N299S導(dǎo)致的Aβ的沉積以及神經(jīng)元功能的紊亂，是由于溶酶體功能缺陷導(dǎo)致的自噬受阻引起。由于ACAA1基因是長鏈脂肪酸代謝途徑的最后一個代謝酶，該發(fā)現(xiàn)將AD的發(fā)生與脂類代謝紊亂予以關(guān)聯(lián)。該工作不僅發(fā)現(xiàn)了我國AD患者的一個新的重要致病突變，還證實(shí)了自噬-溶酶體系統(tǒng)清除Aβ，對于維持神經(jīng)元功能非常重要，這為AD疾病機(jī)理的解析提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，也為未來的AD藥物研發(fā)提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。

該研究工作近期以A novel missense variant in ACAA1 contributes to early-onset Alzheimer’s disease, impairs lysosomal function, and facilitates amyloid-β pathology and cognitive decline為題，發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。

該研究得到了國家自然科學(xué)基金委和中科院的資助。

論文鏈接

昆明動物所在阿爾茨海默病研究中取得進(jìn)展-肽度TIMEDOO