近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院乳腺外科主任陸勁松團(tuán)隊(duì)首次揭示了調(diào)控鐵死亡的重要基因ACSL4和GPX4可作為接受新輔助化療乳腺癌患者的新型預(yù)測(cè)和預(yù)后生物標(biāo)志物。二者之間的失平衡狀態(tài)可能提示新輔助化療誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞鐵死亡程度，獨(dú)立預(yù)測(cè)患者能否達(dá)到病理完全緩解以及無瘤生存，而這一過程可能在無家族史的患者中表現(xiàn)更為明顯。該研究成果在線發(fā)表于《柳葉刀》子刊EBioMedicine。

鐵死亡（Ferroptosis）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞程序性死亡形式，其特征是鐵依賴性的一種細(xì)胞主動(dòng)性程序化死亡方式，有別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和自噬等形式。鐵死亡異常產(chǎn)生可能是多種疾病的發(fā)生和發(fā)展原因，其在腫瘤細(xì)胞中的調(diào)節(jié)失平衡可能是化療耐藥性的重要機(jī)制之一。

既往基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，基因ACSL4和GPX4是調(diào)節(jié)鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵基因。多種腫瘤治療方式包括化療、靶向治療和放療等原則上可誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡發(fā)生，但是對(duì)于接受相同的治療模式的乳腺癌患者，究竟哪些患者可以有效誘導(dǎo)鐵死亡從而表現(xiàn)為臨床病灶緩解并提高生存率、尤其在乳腺癌新輔助化療中如何有效預(yù)測(cè)療效是目前臨床亟待解決的重要課題。

為了解決這一科學(xué)課題，研究人員分析了鐵死亡重要基因ACSL4和GPX4與乳腺癌新輔助化療的療效關(guān)系。該項(xiàng)研究納入了參與仁濟(jì)醫(yī)院乳腺外科開展的前瞻性新輔助臨床試驗(yàn)的患者，研究數(shù)據(jù)首次觀察到乳腺癌組織中ACSL4水平可作為乳腺癌新輔助化療后病理完全緩解和無瘤生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。重要的是，ACSL4/GPX4之間失平衡狀態(tài)可提示細(xì)胞接受新輔助化療的鐵死亡水平，從而有效區(qū)分不同病理完全緩解率和無瘤生存的患者，隨著ACSL4增高及GPX4下降，患者的病理完全緩解率逐步提升。

同時(shí)研究人員還首次觀察到ACSL4/GPX4聯(lián)合水平在無家族史的患者中對(duì)于病理完全緩解的預(yù)測(cè)價(jià)值較好，這可能意味著對(duì)于沒有家族史的乳腺癌患者而言，鐵死亡可能是含鉑化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的主要模式。此外，該研究還通過生物信息學(xué)分析探索了ACSL4和GPX4影響乳腺癌新輔助化療療效的通路，并通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了相關(guān)基因變化。

陸勁松表示，未來將需要通過前瞻性、大樣本、隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步探究鐵死亡基因?qū)τ谌橄侔┗颊呓邮苄螺o助化療的療效影響，從而有望借助鐵死亡基因檢測(cè)篩選新輔助化療方案的潛在應(yīng)答者，指導(dǎo)化療方案決策。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103560

來源：《EBio醫(yī)學(xué)》