近年來，免疫檢查點阻斷療法已在多種類型的腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著療效，卻對被稱為“癌中之王”的胰腺癌束手無策。近日，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授呂春婉課題組聯(lián)合美國佐治亞醫(yī)學(xué)院科研團隊，揭示了胰腺癌免疫逃逸和對免疫檢查點阻斷療法耐受的分子機制，并在胰腺腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了新型的免疫檢查點。該研究成果發(fā)表在國際著名腫瘤免疫學(xué)期刊《癌癥免疫治療雜志》。

免疫檢查點阻斷療法的基本原理是基于免疫細胞T細胞的激活機制。程序性死亡受體表達在T細胞表面，其配體表達在腫瘤細胞和髓源性抑制細胞表面。程序性死亡受體與其配體結(jié)合可使T細胞衰竭而無法正常殺傷腫瘤細胞，腫瘤細胞便可逃脫宿主的免疫監(jiān)視。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點”?；诔绦蛐运劳鍪荏w及其配體的免疫檢查點阻斷療法通過抑制二者的結(jié)合，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊性。

一直以來，胰腺癌對基于程序性死亡受體及其配體的免疫檢查點阻斷療法不反應(yīng)。然課題組研究發(fā)現(xiàn)，胰腺腫瘤微環(huán)境中存在著一定程度的T細胞浸潤，說明腫瘤浸潤T細胞的功能障礙（而不是浸潤數(shù)量）很可能是胰腺癌對該療法耐受的主要原因。因此，除程序性死亡受體及其配體之外，胰腺腫瘤微環(huán)境中可能還存在著其他的免疫檢查點或免疫抑制機制。

課題組通過多種測序篩選發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白及其配體在胰腺腫瘤組織中均高表達，于是選取骨橋蛋白及其配體作為研究對象。研究結(jié)果表明，骨橋蛋白及其配體是除程序性死亡受體及其配體之外的另一個免疫檢查點，通過彌補程序性死亡受體的功能從而促進胰腺癌的免疫逃逸和對免疫檢查點阻斷療法的耐受，因此通過抑制骨橋蛋白的表達可顯著改善抗程序性死亡受體免疫療法的療效。

根據(jù)課題組的研究發(fā)現(xiàn)，抑制劑WDR5-47可有效抑制骨橋蛋白在胰腺腫瘤細胞和髓源性抑制細胞中的表達，具有較大潛力被開發(fā)為用于胰腺癌的免疫治療單藥。目前課題組已與天津市腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤科建立合作關(guān)系，將推動WDR5-47進入臨床，有望在我國開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型胰腺癌免疫治療藥物。

相關(guān)論文信息：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002624

來源：《癌癥免疫治療雜志》