近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已在多種類型的腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著療效，卻對被稱為“癌中之王”的胰腺癌束手無策。近日，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授呂春婉課題組聯(lián)合美國佐治亞醫(yī)學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)，揭示了胰腺癌免疫逃逸和對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法耐受的分子機(jī)制，并在胰腺腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了新型的免疫檢查點(diǎn)。該研究成果發(fā)表在國際著名腫瘤免疫學(xué)期刊《癌癥免疫治療雜志》。

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的基本原理是基于免疫細(xì)胞T細(xì)胞的激活機(jī)制。程序性死亡受體表達(dá)在T細(xì)胞表面，其配體表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞表面。程序性死亡受體與其配體結(jié)合可使T細(xì)胞衰竭而無法正常殺傷腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞便可逃脫宿主的免疫監(jiān)視。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點(diǎn)”?；诔绦蛐运劳鍪荏w及其配體的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法通過抑制二者的結(jié)合，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊性。

一直以來，胰腺癌對基于程序性死亡受體及其配體的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法不反應(yīng)。然課題組研究發(fā)現(xiàn)，胰腺腫瘤微環(huán)境中存在著一定程度的T細(xì)胞浸潤，說明腫瘤浸潤T細(xì)胞的功能障礙（而不是浸潤數(shù)量）很可能是胰腺癌對該療法耐受的主要原因。因此，除程序性死亡受體及其配體之外，胰腺腫瘤微環(huán)境中可能還存在著其他的免疫檢查點(diǎn)或免疫抑制機(jī)制。

課題組通過多種測序篩選發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白及其配體在胰腺腫瘤組織中均高表達(dá)，于是選取骨橋蛋白及其配體作為研究對象。研究結(jié)果表明，骨橋蛋白及其配體是除程序性死亡受體及其配體之外的另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)，通過彌補(bǔ)程序性死亡受體的功能從而促進(jìn)胰腺癌的免疫逃逸和對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的耐受，因此通過抑制骨橋蛋白的表達(dá)可顯著改善抗程序性死亡受體免疫療法的療效。

根據(jù)課題組的研究發(fā)現(xiàn)，抑制劑WDR5-47可有效抑制骨橋蛋白在胰腺腫瘤細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞中的表達(dá)，具有較大潛力被開發(fā)為用于胰腺癌的免疫治療單藥。目前課題組已與天津市腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤科建立合作關(guān)系，將推動(dòng)WDR5-47進(jìn)入臨床，有望在我國開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型胰腺癌免疫治療藥物。

相關(guān)論文信息：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002624

來源：《癌癥免疫治療雜志》