一項多中心臨床試驗的中期結(jié)果表明，移植細(xì)胞能在1型糖尿病患者體內(nèi)分泌胰島素。

這些植入細(xì)胞由衍生自人類多能干細(xì)胞的胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞組成，研究人員在26名患者中進行了安全性、耐受性和有效性測試。雖然植入細(xì)胞分泌的胰島素對患者沒有臨床效果，但這是科學(xué)家首次報道患者的分化干細(xì)胞能通過飲食調(diào)節(jié)胰島素分泌。相關(guān)論文發(fā)表在12月3日的《細(xì)胞—干細(xì)胞》和《細(xì)胞報告醫(yī)學(xué)》上。

“這是一個里程碑。無限分泌胰島素的細(xì)胞可能給1型糖尿病患者帶來希望?！薄都?xì)胞—干細(xì)胞》刊登的一篇評論文章合著者、荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Eelco de Koning說，“盡管沒有相關(guān)臨床效果，但這項研究首次報道了移植一年后細(xì)胞的存活和功能?！?/p>

在發(fā)現(xiàn)胰島素大約100年后，1型糖尿病仍然是一種改變患者生活，有時危及生命的疾病。這種疾病的特點是破壞胰島中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，進而導(dǎo)致高水平血糖。

胰島素治療可以降低血糖，但不能使患者機能完全恢復(fù)正常。此外，患者長期佩戴胰島素輸送系統(tǒng)會出現(xiàn)負(fù)擔(dān)，設(shè)備有時會故障，并可能導(dǎo)致長期并發(fā)癥。雖然胰島移植可以恢復(fù)患者胰島素分泌，從而提供一種治愈方法，但由于供體器官缺乏，這種方法尚未被廣泛采用。這些挑戰(zhàn)強調(diào)了需要大量胰島素分泌細(xì)胞作為替代選擇。

近年來，人類干細(xì)胞的使用已經(jīng)取得了重大進展，成為大規(guī)模生產(chǎn)胰島素分泌細(xì)胞的可行性臨床選擇。2006年，Novocell公司（現(xiàn)為ViaCyte公司）的科學(xué)家報告了一項指導(dǎo)人類胚胎干細(xì)胞分化為未成熟胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞的多階段方案。

研究人員表示，這個方案主要基于胰腺的胚胎發(fā)育。后續(xù)研究表明，這些胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞在移植到動物模型后能進一步成熟并具有完全的功能。基于相關(guān)結(jié)果，科學(xué)家開始使用這些細(xì)胞進行臨床試驗。

現(xiàn)在，兩個研究小組分別報告了I/II期臨床試驗結(jié)果。在試驗中，胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞被置于無免疫保護大膠囊裝置中，其允許細(xì)胞直接血管化，并被植入1型糖尿病患者的皮膚下。在這種替代治療策略中，使用第三方細(xì)胞需要使用免疫抑制藥物，以防止移植物排斥反應(yīng)，但其可能導(dǎo)致主要副作用，如癌癥和感染。參與者接受了免疫抑制治療方案，這常用于胰島移植程序。

在《細(xì)胞—干細(xì)胞》論文中，加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)的Timothy Kieffer和合作者提供了令人信服的證據(jù)，證明植入后的胰島素分泌細(xì)胞具有功能性。PEC-01s（ViaCyte公司研發(fā)的胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞候選者）在植入后26周內(nèi)存活并成熟為葡萄糖敏感、分泌胰島素的細(xì)胞。在長達(dá)一年的隨訪中，患者的胰島素需求量減少了20%，在目標(biāo)血糖范圍內(nèi)的時間增加了13%?？偟膩碚f，移植細(xì)胞的耐受性良好，沒有嚴(yán)重的不良事件。

“我們首次提供證據(jù)表明，在1型糖尿病患者體內(nèi)，干細(xì)胞衍生的PEC-01s可以發(fā)育為成熟β細(xì)胞?！盞ieffer說，“這些早期發(fā)現(xiàn)為未來投資和研究糖尿病細(xì)胞療法提供了支持?！?/p>

但是，研究人員表示，兩名患者經(jīng)歷了與免疫抑制相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。此外，沒有對照組，干預(yù)措施也非雙盲，進而限制了因果結(jié)論。而且，在少數(shù)參與者中，結(jié)果差異很大。此外，需要進一步研究確定胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞的劑量，以實現(xiàn)正向的臨床效果。

在《細(xì)胞報告醫(yī)學(xué)》論文中，ViaCyte公司的Howard Foyt和合作者報告了在植入后3 ~12個月內(nèi)，試驗對象體內(nèi)63%的植入細(xì)胞分泌胰島素。功能性胰島素分泌細(xì)胞的漸進積累發(fā)生在植入后大約6~9個月內(nèi)。

大多數(shù)報道的不良事件與植入過程或免疫抑制副作用有關(guān)。研究人員表示，該方法局部感染的風(fēng)險極低，對有不良愈合反應(yīng)風(fēng)險的受試者具有良好耐受性。研究人員目前正在研究促進移植細(xì)胞血管化和存活的方法。

Foyt說：“據(jù)我們所知，該研究首次明確證明，在少數(shù)1型糖尿病患者中，當(dāng)皮下移植時，干細(xì)胞來源的胰腺祖細(xì)胞具有存活、移植、分化和成熟為人胰島樣細(xì)胞的能力?！?/p>

兩個研究都顯示植入細(xì)胞能血管化，裝置中的細(xì)胞在植入后可以存活59周。移植物分析顯示，患者體內(nèi)存在主要的胰島細(xì)胞類型，包括β細(xì)胞，而且沒有形成畸胎瘤。然而，與成熟胰島相比，不同內(nèi)分泌細(xì)胞類型的比例沒有典型特征，胰島素陽性細(xì)胞的總百分比也相對較低。

研究人員表示，在安全性方面，大多數(shù)嚴(yán)重不良事件與免疫抑制劑的使用有關(guān)，表明這些藥物的終生使用是更廣泛實施該替代療法的主要障礙。

“一個理想和光明的未來是，患者有了能廣泛使用的安全有效的干細(xì)胞替代療法，而且不需要免疫抑制劑或侵入性、高風(fēng)險的移植程序?！毕嚓P(guān)評論文章作者、萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Fran?oise Carlotti說。

de Koning和Carlotti表示，還有許多問題有待回答。例如，研究人員需要確定細(xì)胞最適合移植的分化階段，以及最佳移植部位。目前還不清楚這些細(xì)胞的有效性和安全性是否可以長期維持，以及能否不再需要免疫抑制治療。

“廣泛應(yīng)用干細(xì)胞來源的胰島替代療法治療1型糖尿病的臨床道路可能是漫長而曲折的。在此之前，胰腺和胰島移植仍將是一小部分患者的重要選擇?！眃e Koning說，“但以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的替代療法的臨床應(yīng)用時代終于開始了?！?/p>

相關(guān)論文信息：

http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2021.10.003

http://dx.doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100466

來源：《細(xì)胞—干細(xì)胞》