1886年，德國(guó)科學(xué)家約瑟夫·馮·梅林發(fā)現(xiàn)，從蘋果樹根皮中萃取的天然產(chǎn)物——根皮苷（Phlorizin）可以使動(dòng)物多尿、排出尿糖、減輕體重。后來(lái)的研究確認(rèn)，根皮苷即是負(fù)責(zé)葡萄糖吸收的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs）的天然抑制劑。

最近，美國(guó)斯坦福大學(xué)教授馮亮課題組等、北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院研究員陳雷課題組等分別解析出了SGLT1和SGLT2的高分辨率結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究于12月9日0時(shí)在《自然》雜志在線發(fā)表。

從“知其然”到“知其所以然”，人們對(duì)糖代謝的研究已走過(guò)了135年的時(shí)間。

“甜蜜的旅程”與“甜蜜的煩惱”

水果、蛋糕、糖果、面包……當(dāng)這些帶著甜味的食物觸碰到舌尖，立刻會(huì)給全身心傳遞去安全美好的信號(hào)。

而當(dāng)我們享用完畢、身心愉悅時(shí)，糖在身體中的旅程才剛剛開始。

進(jìn)入消化道內(nèi)的多糖無(wú)法直接被人體吸收，它首先會(huì)被分解為單糖，而后被血液吸收，變?yōu)檠?，再通過(guò)血液循環(huán)被運(yùn)輸?shù)襟w內(nèi)的不同組織中。

為了控制血糖穩(wěn)態(tài)，身體會(huì)分泌胰島素，調(diào)節(jié)血糖濃度。此外，當(dāng)血液流經(jīng)腎臟時(shí)，腎臟會(huì)對(duì)其中的葡萄糖進(jìn)行重吸收，每天吸收約180克，才保證了最終排出的尿液中不含葡萄糖。

對(duì)于機(jī)體來(lái)說(shuō)，血糖的穩(wěn)態(tài)十分重要，如濃度持續(xù)偏高，超出了腎臟的重吸收能力，就會(huì)引發(fā)尿糖，更可怕的是：這會(huì)導(dǎo)致大血管、微血管受損，危及心、腦、眼、足等等。濃度偏低則會(huì)使交感神經(jīng)興奮、腦細(xì)胞缺氧，出現(xiàn)心慌、顫抖、昏迷等癥狀。

11月2日，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）公布的數(shù)據(jù)顯示，全球共有5.37億人患有糖尿病，這就意味著，約1/10的成年人不得不遭受這一“甜蜜的煩惱”。其中90%以上為II型糖尿病患者，病因目前尚不清楚，其余的為I型糖尿病患者，是由自身免疫系統(tǒng)問(wèn)題引發(fā)的。

多年來(lái)，人們不斷探索著糖代謝旅程中的各個(gè)環(huán)節(jié)，除了大家最熟知的注射胰島素外，或是通過(guò)抑制鉀離子通道促進(jìn)胰島素釋放，或是尋找多糖向單糖轉(zhuǎn)化的抑制劑，或是阻擋腎臟對(duì)血糖的重吸收，通過(guò)尿出糖將糖分排出……大家希望弄清楚II型糖尿病的病因，并從中找到最有效的應(yīng)對(duì)方法。

通過(guò)尿出糖來(lái)治療糖尿病

12月9日在《自然》雜志上線的研究中，陳雷課題組關(guān)注的正是上述最后一種辦法，即通過(guò)抑制負(fù)責(zé)腎臟中約90%葡萄糖的重吸收的SGLT2的作用，達(dá)到降低血糖的目的。

一百多年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，根皮苷能使動(dòng)物尿糖。后來(lái)的研究表明，這是由于根皮苷抑制了SGLT，阻擋了腎臟的重吸收，濾出的葡萄糖隨尿液排出體外，才使得血糖濃度降低。

后來(lái)，一項(xiàng)對(duì)SGLT2蛋白突變?nèi)巳旱难芯勘砻?，它的失活突變?huì)導(dǎo)致家族性腎性尿糖，除此之外和正常人無(wú)異。

“這些研究表明，通過(guò)抑制SGLT2蛋白來(lái)降糖，有效性和安全性都可以保證?！标惱讓?duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，“目前已獲批上市的藥物恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈等，對(duì)于II型糖尿病療效顯著，已證明了‘通過(guò)尿出糖來(lái)降血糖’這一治療思路的正確性。

但遺憾的是，目前仍不清楚這些藥物是如何在原子水平上抑制SGLT2蛋白功能的，也無(wú)法對(duì)其進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物優(yōu)化。

近日，陳雷課題組解析了人源SGLT2-MAP17復(fù)合物與降糖藥恩格列凈結(jié)合的分辨率為2.95埃的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

據(jù)了解，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2可能具有動(dòng)態(tài)的多種構(gòu)象，其中包含向細(xì)胞膜外和細(xì)胞膜內(nèi)分別開口的狀態(tài)。研究顯示，當(dāng)細(xì)胞膜外的鈉離子和葡萄糖到來(lái)時(shí)，首先結(jié)合在SGLT2向外開放的口袋里，而后袋口立即關(guān)閉，SGLT2隨即產(chǎn)生構(gòu)象變化，將鈉離子和葡萄糖通過(guò)內(nèi)向開口的狀態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)。

降糖藥恩格列凈分子正是在SGLT2口袋向外張開時(shí)“趁虛而入”，由于它體型肥大，導(dǎo)致原本要收緊的袋口無(wú)法關(guān)閉，使SGLT2鎖定在此構(gòu)象，以此達(dá)到了阻止葡萄糖被腎臟吸收的目的。

助力設(shè)計(jì)新一代糖尿病抑制劑

除了SGLT2外，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs）家族還有11個(gè)成員，共同負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)糖及類似物、代謝物（如脂肪酸、維他命和碘離子等）。

其中的SGLT1負(fù)責(zé)腎臟中約10%葡萄糖的重吸收，它同時(shí)是腸道中葡萄糖、半乳糖的吸收主力。在同期上線的研究中，馮亮課題組關(guān)注的便是SGLT1。運(yùn)用冷凍電鏡技術(shù)，他們解析了人源SGLT1的近原子分辨率結(jié)構(gòu)。

“通過(guò)結(jié)構(gòu)分析、序列比對(duì)、分子動(dòng)力學(xué)模擬及功能研究，我們揭示了SGLT1的底物識(shí)別和選擇的機(jī)制，鑒定出SGLT1與底物糖結(jié)合的重要氨基酸，并進(jìn)一步了找到了區(qū)分葡萄糖和半乳糖的氨基酸位點(diǎn)?！闭撐牡牡谝蛔髡摺⑺固垢４髮W(xué)博士后韓蕾介紹，“我們還發(fā)現(xiàn)了一條蛋白內(nèi)的水通道，并基于此提出了SGLT1實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道蛋白性質(zhì)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)?！?/p>

由于其重要的糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性，SGLT1和SGLT2是治療糖尿病重要的藥物靶標(biāo)。“此兩種蛋白高分辨率結(jié)構(gòu)的獲得，使我們對(duì)這一類糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的工作機(jī)制有了直接和清晰的認(rèn)識(shí)，也為針對(duì)這些蛋白進(jìn)行的藥物開發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。”清華大學(xué)藥學(xué)院教授陳立功告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

“這兩項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了小分子量膜蛋白的結(jié)構(gòu)解析，對(duì)于此后轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)的解析是一個(gè)很好的參考?！标惲⒐φf(shuō)。

對(duì)于其應(yīng)用價(jià)值，馮亮、陳雷都表示，未來(lái)將進(jìn)一步深入理解SGLT1和SGLT2的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理，研究抑制劑對(duì)二者的選擇性機(jī)制，來(lái)推動(dòng)設(shè)計(jì)高效的選擇性或者普適性抑制劑小分子。

未來(lái)，或許會(huì)出現(xiàn)更具親和力、更有效的降糖藥物，到那時(shí)，糖尿病患者的煩惱通通消除，剩下的將全是甜蜜。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04211-w

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04212-9

來(lái)源：《自然》