當(dāng)?shù)貢r(shí)間 12 月 20 日，2018 年?Science?雜志最后一期更新，Science?官網(wǎng)公布了 2018 年十大科學(xué)突破。其中對(duì)多細(xì)胞生命發(fā)育秘密的揭示，成為 2018 年最重要的科學(xué)進(jìn)展，位居十大科學(xué)突破榜首。

其余九大 2018 年最重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)、進(jìn)展或趨勢(shì)分別為：來(lái)自遙遠(yuǎn)星系的中微子、分子“CT”、格陵蘭冰原深處的隕石坑、科研界的“MeToo 運(yùn)動(dòng)”、古代人類(lèi)的混血、DNA 偵查、首個(gè) RNA 藥物上市、5 億年前的動(dòng)物始祖、細(xì)胞內(nèi)的“相分離”。

（圖源：Science）

每年 12 月，Science?雜志編輯部都會(huì)按照慣例邀請(qǐng)記者、編輯和業(yè)界人士推選年度“最佳突破”成就或科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并向廣大讀者開(kāi)放投票。因此這一榜單也被認(rèn)為是“the People’s Choice—along with Science’s choice”。

值得一提的是，在一開(kāi)始的候選項(xiàng)中，賀建奎基因編輯嬰兒事件也被入選，但后來(lái)?Science又將其刪除，表示是為了避免給人一種誤導(dǎo)，即?Science?雜志認(rèn)可這種道德上令人擔(dān)憂(yōu)的科學(xué)進(jìn)步。

生命發(fā)育的秘密

圖 | 生命發(fā)育（來(lái)源：Harvard Medical School）

無(wú)論是蠕蟲(chóng)，藍(lán)鯨，還是人類(lèi)，自然界所有的多細(xì)胞生命都是從單個(gè)細(xì)胞發(fā)育而來(lái)開(kāi)始。

這樣一個(gè)單細(xì)胞，鬼斧神工地構(gòu)建出有機(jī)生命體所需的各種組織、器官、系統(tǒng)。每個(gè)新細(xì)胞在正確的時(shí)間，在正確的地方分裂、分化，并與相鄰細(xì)胞協(xié)調(diào)精準(zhǔn)發(fā)揮功能。

多細(xì)胞生命的發(fā)育過(guò)程，是自然界中最引人注目的壯舉之一。盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，生物學(xué)家仍然無(wú)法完全理解這一過(guò)程。

2018 年 4 月 26 日，Science?雜志發(fā)表三篇超重磅研究，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員使用多種技術(shù)組合，包括對(duì)發(fā)育中斑馬魚(yú)和青蛙胚胎數(shù)千個(gè)單細(xì)胞的基因測(cè)序，以精確的方式跟蹤和描繪了組織和整個(gè)機(jī)體從單細(xì)胞發(fā)育的完整歷程。

哈佛大學(xué)分子和細(xì)胞生物學(xué)教授 Alexander Schier 表示，“這幾乎就像通過(guò)幾顆星星看到了整個(gè)宇宙。”

使用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)在胚胎發(fā)育的最初 24 小時(shí)內(nèi)追蹤單個(gè)細(xì)胞的命運(yùn)，揭示出單個(gè)細(xì)胞基因開(kāi)啟或關(guān)閉的綜合景觀，以及胚胎細(xì)胞何時(shí)何地轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌募?xì)胞狀態(tài)和類(lèi)型。

這些發(fā)現(xiàn)就好比是勾勒出胚胎發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生不同細(xì)胞類(lèi)型的遺傳“配方”目錄，為發(fā)育生物學(xué)的深入研究和疾病的認(rèn)識(shí)，提供了前所未有的資源。

圖 | 斑馬魚(yú)受精卵在 4、6、8、10…… 小時(shí)（hpf）時(shí)的發(fā)育過(guò)程中不同器官細(xì)胞形成，最中心的深藍(lán)色為受精卵，以時(shí)間為單位向外輻射（來(lái)源：harvard.edu）

“通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序，我們可以在一天的時(shí)間里概括數(shù)十年來(lái)對(duì)細(xì)胞在生命早期階段分化的艱苦研究?！惫疳t(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)助理教授 Allon Klein 表示，“通過(guò)我們開(kāi)發(fā)的方法，我們正在繪制我們認(rèn)為發(fā)育生物學(xué)的未來(lái)，發(fā)育生物學(xué)將會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槎康?、大?shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)。”

Alexander Schier 表示，除了對(duì)生命早期階段有所了解之外，這項(xiàng)工作還可以為大量疾病的新認(rèn)識(shí)打開(kāi)大門(mén)。“我們預(yù)見(jiàn)，任何復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，只要是細(xì)胞隨時(shí)間改變了基因表達(dá)，都可以使用這種方法重建，不僅僅是發(fā)育中的胚胎，還有癌癥發(fā)生或大腦退化?！?/p>

來(lái)自遙遠(yuǎn)星系的中微子

2018 年 7 月 12 日，多國(guó)科學(xué)家在?Science?發(fā)表文章宣布，他們首次確定了發(fā)現(xiàn)的宇宙高能中微子，來(lái)自于距地球大約 40 億光年的遙遠(yuǎn)星系。

中微子，又稱(chēng)“幽靈粒子”，是自然界中廣泛存在的一種亞原子粒子，質(zhì)量極小，幾乎不與其他物質(zhì)作用。由于中微子能自由穿過(guò)人體、行星和宇宙空間，難以捕捉和探測(cè)，科學(xué)家也將它稱(chēng)為宇宙中的“隱身人”。

圖 | 位于南極下方的粒子探測(cè)器（來(lái)源：Jamie Yang and Savannah Guthrie/IceCube/NSF）

2013 年，天文學(xué)家宣布利用埋在南極冰下的粒子探測(cè)器，首次捕捉到源自太陽(yáng)系外的高能中微子，但并未追蹤到其來(lái)源。直到 2017 年 9 月 22 日，位于南極的粒子探測(cè)器又捕捉到一個(gè)高能中微子，在動(dòng)用多臺(tái)陸基和太空望遠(yuǎn)鏡追根溯源后，研究人員發(fā)現(xiàn)這個(gè)高能中微子來(lái)自耀變體 TXS0506+056，即一個(gè)中央存在快速旋轉(zhuǎn)大型黑洞的巨大橢圓形星系。

這一耀變體位于獵戶(hù)座，距地球大約 40 億光年。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，南極冰下粒子探測(cè)器先前發(fā)現(xiàn)的一些中微子也來(lái)自該耀變體。

這項(xiàng)突破性進(jìn)展將為認(rèn)識(shí)宇宙提供一種新方法，也將推動(dòng)多信使天文學(xué)（使用電磁波、引力波、中微子、宇宙線(xiàn)中的兩種或多種手段對(duì)天體進(jìn)行觀測(cè)）進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代。

分子“CT”

在化學(xué)世界里，分子結(jié)構(gòu)決定功能，因此結(jié)構(gòu)鑒定是有機(jī)化學(xué)早期的核心工作，也是藥物研發(fā)的重中之重。

來(lái)自加州理工學(xué)院和加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員，通過(guò)對(duì)冷凍電鏡技術(shù)的改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)可以用極微量樣品（百萬(wàn)分之一納克）、較短時(shí)間（幾分鐘）即可獲得高分辨化學(xué)結(jié)構(gòu)（<1 埃）。且樣品不需是單晶、甚至不需是純品，而且可以同時(shí)測(cè)定多個(gè)樣品結(jié)構(gòu)，因此有人認(rèn)為這是小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定的顛覆性進(jìn)展。

圖 | 基于電子顯微鏡技術(shù)來(lái)確定小有機(jī)分子的精確形狀（來(lái)源：Gonen Lab）

“我對(duì)此感到震驚，”斯坦福大學(xué)化學(xué)家 Carolyn Bertozzi 說(shuō)，“你可以從一個(gè)比塵埃小一百萬(wàn)倍的樣本中得到這些結(jié)構(gòu)，這簡(jiǎn)直太美麗了。這是化學(xué)新的一天?！?/p>

格陵蘭冰原深處的隕石坑

根據(jù) 2018 年 11 月?Science Advances?發(fā)表的一項(xiàng)研究，丹麥自然歷史博物館地質(zhì)遺傳學(xué)研究中心的研究人員在格陵蘭島北部的冰蓋下發(fā)現(xiàn)了一個(gè) 31 公里寬的隕石撞擊坑。這是第一次在地球大陸冰蓋下發(fā)現(xiàn)的隕石坑，可能有助于解釋一些令人費(fèi)解的氣候變化。

圖 | 小行星撞擊（來(lái)源：NASA’s Conceptual Image Lab/Brian Monroe）

研究人員表示，隕石坑口直徑超過(guò) 31 公里，相當(dāng)于比整個(gè)巴黎更大的面積，也因此成為地球上 25 個(gè)最大的隕石坑之一。隕石坑應(yīng)該是由一個(gè)一公里寬的隕石撞到格陵蘭島北部時(shí)形成的，后來(lái)被一直隱藏在冰層中。

這個(gè)巨型圓形凹陷，是在 2015 年 7 月首次發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)時(shí)研究人員注意到位于格陵蘭島北部冰蓋邊緣冰川下的一個(gè)令人興奮的但以前未被發(fā)現(xiàn)的圓形凹陷，但當(dāng)時(shí)并不能確定其起源。

科研界的“MeToo 運(yùn)動(dòng)”

2018 年，Metoo 運(yùn)動(dòng)繼續(xù)保持著強(qiáng)勁勢(shì)頭，僅在今年就有上百名權(quán)勢(shì)人物被指控犯有性侵行為。這場(chǎng)運(yùn)動(dòng)在 2017 年成為主流，更多的女性挺身而出，將施虐者繩之以法。

圖 | MeToo 運(yùn)動(dòng)（來(lái)源：Bertrand Guay/AFP/Getty Images）

“MeToo”運(yùn)動(dòng)在科學(xué)方面也取得了重大進(jìn)展。一些科研機(jī)構(gòu)揭發(fā)了潛藏多年的性騷擾指控事件，包括長(zhǎng)期忍受著名科學(xué)家的歧視或欺凌。美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、工程院和醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合呼吁進(jìn)行系統(tǒng)性改革以防止此類(lèi)性騷擾事件的發(fā)生。

古代人類(lèi)的混血

2018 年 8 月 22 日，德國(guó)馬克斯普朗克進(jìn)化人類(lèi)學(xué)研究所的考古團(tuán)隊(duì)在?Nature?刊發(fā)文章，通過(guò)對(duì)一枚發(fā)現(xiàn)于西伯利亞地區(qū)阿爾泰山脈一個(gè)洞穴的小女孩骨片 DNA 分析顯示，她是兩種史前人類(lèi)尼安德特人（Neanderthal）和丹尼索瓦人（Denisovan）所交配誕下的“混血兒”。

這是研究人員首次發(fā)現(xiàn)一個(gè)遠(yuǎn)古的個(gè)體，其父母屬于不同的人類(lèi)群體。

圖 | 生活在 5 萬(wàn)多年前的女性骨片（來(lái)源：Thomas Higham/University of Oxford）

位于倫敦的弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的群體遺傳學(xué)家 Pontus Skoglund 認(rèn)為，“從這些古人類(lèi)群體中找到具有混合血統(tǒng)的第一代人，絕對(duì)是非同尋常的事。這是一次偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，外加一點(diǎn)點(diǎn)好運(yùn)氣?！?/p>

尼安德特人與丹尼索瓦人屬遠(yuǎn)親，他們的共同祖先約 50 萬(wàn)年前出現(xiàn)，均源自非洲。尼安德特人主要居住在歐洲，丹尼索瓦人則聚居于中亞和東亞。這兩個(gè)史前人種大約在 4 萬(wàn)年前就已消失，研究人員普遍認(rèn)為，丹尼索瓦人是因疾病或氣候轉(zhuǎn)變而導(dǎo)致滅絕。

此外，現(xiàn)代智人大約在 5 萬(wàn)年前離開(kāi)非洲大陸，遷徙到全世界，他們也與尼安德特人、丹尼索瓦人彼此交配，生下混種后代。科學(xué)家們?nèi)栽诓粩嗵剿鬟@關(guān)于兩個(gè)人種的秘密。

DNA 偵查

2018 年 4 月，美國(guó)加州警方通過(guò) DNA 數(shù)據(jù)庫(kù)，在加州首府薩克拉門(mén)托附近的西特勒斯海茨市（Citrus Heights）逮捕了一名 72 歲退休警員 DeAngelo，指控他涉嫌在上世紀(jì)七八十年代犯下一系列強(qiáng)奸和謀殺案，并認(rèn)為他就是當(dāng)時(shí)轟動(dòng)一時(shí)的金州殺手 (Golden State Killer)，也被稱(chēng)為東區(qū)強(qiáng)奸犯 (East Area Rapist)。

圖 | 臭名昭著的金州殺手（來(lái)源：Paul Kitagaki Jr./The Sacramento Bee/AP Images）

自 4 月份第一例懸案解決以來(lái)，美國(guó) DNA 刑偵的洪閘已打開(kāi)，多例“懸案”正在以一種創(chuàng)紀(jì)錄的速度被解決。在這些案件的破解過(guò)程中，調(diào)查人員可以將長(zhǎng)期未能結(jié)案的強(qiáng)奸謀殺案遺傳學(xué)證據(jù)輸入了可公開(kāi)訪問(wèn)的 DNA 數(shù)據(jù)庫(kù)中，然后系譜學(xué)家可以用遺傳信息匹配遠(yuǎn)親以找到可能的嫌疑人，這種偵查結(jié)合了 DNA 數(shù)據(jù)、出生記錄和社交媒體資料。

系譜學(xué)家們也給出預(yù)測(cè)，很快將可利用 DNA 數(shù)據(jù)庫(kù)解決數(shù)以百計(jì)的罪案。

首個(gè) RNA 藥物上市

2018 年 8 月 10 日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)基于 RNA 干擾（RNAi）機(jī)制的藥物，Alnylam 公司研發(fā)的 Onpattro（patisiran），用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷。

這是在 RNAi 機(jī)制被發(fā)現(xiàn) 20 年后首次面世的創(chuàng)新類(lèi)藥物，也是 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)治療該適應(yīng)癥的藥物。

圖 | 首個(gè) RNAi 藥物進(jìn)入臨床（來(lái)源：V. Altounian/Science）

hATTR 是一種嚴(yán)重而致命的罕見(jiàn)遺傳性疾病，全球約有 5 萬(wàn)名患者受此疾病影響。患者從發(fā)病起，預(yù)期壽命只有 2-15 年。

hATTR 是由 TTR 基因突變導(dǎo)致，TTR 蛋白通常在肝臟產(chǎn)生，在 TTR 基因上發(fā)生的突變會(huì)造成異常淀粉樣蛋白沉積，進(jìn)而損傷包括外周神經(jīng)和心臟在內(nèi)的身體器官和組織，誘發(fā)外周感覺(jué)神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、和心肌病等疾病。目前，hATTR 患者的治療選擇十分有限，往往只能在疾病早期進(jìn)行肝臟移植手術(shù)。

1998 年，斯坦福大學(xué)的 Andrew Fire 教授和馬薩諸塞大學(xué)的 Craig Mello 教授在線(xiàn)蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn) RNAi 現(xiàn)象，對(duì)其進(jìn)行研究并轉(zhuǎn)化成一種實(shí)用的基因調(diào)控技術(shù)，他們也因此榮獲 2006 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

許多人看到了 RNAi 技術(shù)抑制致病蛋白表達(dá)從而實(shí)現(xiàn)疾病治療的光明前景，也正是在那個(gè)時(shí)候，出現(xiàn)了眾多以 RNAi 技術(shù)治療疾病的生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司。

但是直到 2018 年，首個(gè)基于 RNAi 機(jī)制的藥物才終于問(wèn)世。也許，Onpattro 的上市，將會(huì)真正開(kāi)啟 RNAi 藥物這個(gè)領(lǐng)域的未來(lái)。

5 億年前的動(dòng)物始祖

2018 年 9 月，Science?雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，科研人員在一塊距今 5.58 億年前生物化石中發(fā)現(xiàn)了膽固醇分子，從而確認(rèn)這種生物是地球上已知最古老的動(dòng)物之一。

這塊化石在俄羅斯西北部海域附近發(fā)現(xiàn)，由于時(shí)間過(guò)于遙遠(yuǎn)，無(wú)人能辨識(shí)它的身份，因此該化石也被學(xué)界稱(chēng)為“古生物學(xué)圣杯”。澳洲國(guó)立大學(xué)地球科學(xué)研究所副教授 Jochen Brocks 表示，科學(xué)家超過(guò) 75 年來(lái)對(duì)這怪異化石的本質(zhì)爭(zhēng)論不休。

圖 | 5 億年輕的動(dòng)物（來(lái)源：D. Grazhdankin）

據(jù)介紹，這種被稱(chēng)為 Dickinsonia 的橢圓形生物長(zhǎng) 1.4 米，全身有肋骨狀結(jié)構(gòu)，屬于埃迪卡拉生物群，這類(lèi)生物比 5.4 億年前“寒武紀(jì)大爆發(fā)”中出現(xiàn)的大量動(dòng)物還早了近 2000 萬(wàn)年。

這證明當(dāng)時(shí)的動(dòng)物群大而豐富，比此前估計(jì)的還要早。此前假說(shuō)認(rèn)為，節(jié)肢動(dòng)物在 5.4 億年前的寒武紀(jì)“突然”出現(xiàn)，但也有研究者猜測(cè)，節(jié)肢動(dòng)物在寒武紀(jì)之前應(yīng)該已經(jīng)開(kāi)始緩慢進(jìn)化，只是因?yàn)槟莻€(gè)時(shí)期的化石難以保存，才始終沒(méi)有找到確切證據(jù)。

研究人員表示，Dickinsonia 化石是一把鑰匙，有助于理解以細(xì)菌為主的世界如何演化到“寒武紀(jì)大爆發(fā)”后的大型動(dòng)物世界。

細(xì)胞內(nèi)的“相分離”

2018 年，有關(guān)細(xì)胞內(nèi)“相分離”（Phase separation）的研究文章不斷出現(xiàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞成分會(huì)凝結(jié)成微小液滴，從而發(fā)揮關(guān)鍵功能。研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)相分離現(xiàn)象在基因轉(zhuǎn)錄中的意外作用，以及溶解固定液滴的可能途徑，并且有可能會(huì)阻礙肌肉在肌萎縮側(cè)索硬化等疾病中的作用。

早在 1899 年，美國(guó)細(xì)胞生物學(xué)家 Edmund Beecher Wilson 就提出細(xì)胞質(zhì)可能包括“多種液體的混合”，其中有“不同化學(xué)性質(zhì)的懸浮液滴”。之后，研究人員開(kāi)始探索“相分離”是否可能與疾病或者細(xì)胞構(gòu)架相關(guān)。

2017 年麻省理工學(xué)院的研究人員曾在 Cell 雜志上發(fā)表觀點(diǎn)性文章，提出了一個(gè)以相分離理論解釋超級(jí)增強(qiáng)子參與基因調(diào)控的模型，但沒(méi)有直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

圖 | 細(xì)胞內(nèi)相分離（來(lái)源：E. M. Langdon et al.,?Science?2018）

2018 年 6 月，研究人員在?Science?發(fā)表文章，報(bào)道了轉(zhuǎn)錄共激活因子 BRD4 和 MED1 可以在超級(jí)增強(qiáng)子處發(fā)生相分離形成液滴。這項(xiàng)研究為超級(jí)增強(qiáng)子通過(guò)相分離調(diào)控基因表達(dá)的模型提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，也對(duì)細(xì)胞命運(yùn)決定和疾病發(fā)生過(guò)程中關(guān)鍵基因的表達(dá)調(diào)控過(guò)程提供了全新的視角和概念。

來(lái)源：麻省理工deep tech