如果我們能“定制”細胞，會發(fā)生什么？

當人體需要某類細胞時，比如心臟出現(xiàn)問題，就取些成纖維細胞，“定制”打造成心肌細胞來幫助心臟恢復(fù)；當人體不需要某類細胞時，比如發(fā)生癌變，就引導(dǎo)癌變細胞快速凋亡。

幾位華人博士為這一設(shè)想的實現(xiàn)提供了新的工具。他們開發(fā)了一個細胞命運預(yù)測模型，能夠預(yù)測細胞發(fā)育所要經(jīng)歷的過程和最終命運。還能給出相應(yīng)的發(fā)育方程，定量描述細胞命運的轉(zhuǎn)變路徑。

也就是說，如果想定制某一類細胞，需要哪些細胞作為原材料、需要什么條件、如何選擇分化路徑，這個模型都能告訴你。

北京時間2月1日，美國麻省理工學院教授Jonathan Weissman組博士后邱肖杰、匹茲堡大學博士生張衍為共同一作的研究在Cell（《細胞》）在線發(fā)表。

張衍、邱肖杰

尋找生物學中的“萬有引力”定律

作為17世紀自然科學最偉大的成果之一，萬有引力定律揭示了天體運動的規(guī)律。在天文觀測中，只要有一定的觀測資料，根據(jù)萬有引力定律，就能計算出天體運動的軌道。這為航天探索提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

而在微觀層面，當動物體內(nèi)的胚胎干細胞分化成心肌細胞、造血細胞、骨髓細胞、脂肪細胞等時，或許也遵循著某個定律。如果能找到這個定律，就像計算天體運動軌道一樣，也能計算出單個細胞的分化路徑。

2011年，在導(dǎo)師的“放養(yǎng)”式管理下，邱肖杰擁有大把的時間去廣泛閱讀文獻，這個過程中他萌生了上述想法。那時的他很興奮，立即選取了兩個基因的相互作用進行數(shù)學建模，對體系分化進行了初步的函數(shù)表征。

“雖然當時的研究很不成熟，也沒有發(fā)表在特別好的期刊上，但這顆種子已經(jīng)深深扎進我心里了?！鼻裥そ苷f。

后來，隨著單細胞測序技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，他意識到，這給細胞分化命運的研究帶來了契機。

決定每個細胞獨特功能的是細胞內(nèi)活躍的一大批特定基因，它們相互作用構(gòu)成了決定細胞分化命運的大型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。當有了所有細胞的基因組數(shù)據(jù)、有了大數(shù)據(jù)技術(shù)，全面分析基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)也就成為了可能。

2018年，單細胞數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域有一個重要突破，有研究者提出利用RNA速率從固定細胞數(shù)據(jù)中預(yù)測細胞基因表達狀態(tài)變化方向的方法。

這也給了邱肖杰很大的啟發(fā)：我們能否再進一步，不僅實現(xiàn)細胞命運的預(yù)測，也給出相應(yīng)的“方程式”和生物學解釋呢？

邱肖杰

用物理學方法解決生物學問題

一次偶然的面試時，邱肖杰遇到了邢建華，即本篇研究的通訊作者之一、匹茲堡大學教授。

“肖杰很熱情地向我解釋他的想法，事實證明，他找對人了?！毙辖ㄈA告訴《中國科學報》，“我們課題組一直致力于用數(shù)學和物理的思維及手段解決生物學問題,尤其是認識并調(diào)控細胞形態(tài)分化或重組。用數(shù)學方程描述基因網(wǎng)絡(luò)是系統(tǒng)生物學的基本工具，其中一個挑戰(zhàn)是缺乏大規(guī)模的定量數(shù)據(jù)，而這正是肖杰擅長的。我們一拍即合?！?/p>

邢建華

落實到具體的研究中，想要把細胞、基因、相互作用等生物學中的概念，抽象成數(shù)學表達，再放到動力學系統(tǒng)理論的框架下，找到能夠擬合的函數(shù)，最終得出“細胞命運”方程，并不容易。

后來，邱肖杰、張衍采用機器學習的方法，對十幾個數(shù)據(jù)集進行了分析，每個數(shù)據(jù)集中包含數(shù)千至數(shù)萬個細胞不等，經(jīng)過優(yōu)化迭代，最終開發(fā)出了名為dynamo（發(fā)動機）的算法模型。

“優(yōu)化迭代中的每一步都不好走，由于沒有成型的工具包，我們需要不斷調(diào)試參數(shù)、代碼，保證擬合效果。同時，為了使這個工具好用，我們還要盡可能地減小內(nèi)存、加快運行速度?！睆堁苷f。

張衍

對于大多數(shù)的機器學習方法來說，其中的過程都是“黑箱”，即使能給出準確的預(yù)測結(jié)果，但結(jié)果是怎么得來的，很難明確解釋。

而在本項研究中，他們結(jié)合重構(gòu)的向量場與系統(tǒng)生物學/動力學系統(tǒng)理論中的一些概念，使“黑箱”變成了“白箱”。也就是說，dynamo不僅能預(yù)測細胞分化的最終命運，還能給出相應(yīng)的生物學解釋，即由于在哪些關(guān)鍵基因的在哪些分化階段的相互作用才導(dǎo)致了細胞的最終分化。

隨后的2000多個人造血干細胞分化的驗證實驗表明，將單細胞測序數(shù)據(jù)作為dynamo輸入量，即可預(yù)測出其分化成神經(jīng)細胞、紅細胞、血液細胞等的動態(tài)圖譜及分化時間。這與以往研究者利用動物實驗進行細胞分化的結(jié)果完全吻合。

學科交叉產(chǎn)生的奇妙反應(yīng)

談及研究成功的“秘笈”，幾位合作者不約而同地提到了學科交叉。

這種學科交叉不僅體現(xiàn)在合作者有著不同的學術(shù)背景，還可以追溯到他們多年前的“不務(wù)正業(yè)”。

“研究生階段，我花了很多時間閱讀文獻，從中發(fā)現(xiàn)了自己真正感興趣的方向，和我當時的方向并不一致，頂住了重重壓力才得以繼續(xù)研究?！鼻裥そ芨嬖V《中國科學報》。

而對于藥學專業(yè)背景的張衍來說，把時間花在數(shù)學、計算機的專業(yè)學習上，才是他最喜歡的事情。

邢建華更是如此?！白鳛槲锢砘瘜W背景出身的人，我希望為生物學研究注入新的視角。我想，本項研究的最大貢獻是能啟發(fā)大家利用單細胞數(shù)據(jù)和物理思維，結(jié)合數(shù)據(jù)和理論去尋找細胞動力學方程?！?/p>

視角不同，當然會有爭執(zhí)，有很多次，這幾位研究者爭論得面紅耳赤，誰也不服誰。

可這恰恰也是碰撞的樂趣，化學反應(yīng)中，不同的物質(zhì)相遇，升溫、變色甚至爆炸都是常事，可只要弄清楚性質(zhì)、掌握好劑量，不同物質(zhì)間產(chǎn)生的相互作用遠比一種物質(zhì)更加奇妙。

圖文摘要

論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.045

dynamo:

https://github.com/aristoteleo/dynamo-release

來源：科學網(wǎng)微信公號