環(huán)形RNA是由pre-mRNA通過反向剪接形成的閉合環(huán)狀RNA分子，在生物體內(nèi)可發(fā)揮miRNA海綿、結(jié)合蛋白以及翻譯成短肽等分子功能來調(diào)控各種生理和病理過程。與線性mRNA相比，環(huán)形RNA獨特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其具有更高的穩(wěn)定性，在細(xì)胞內(nèi)可更穩(wěn)定地存在。因此，環(huán)形RNA更適合作為腫瘤的分子標(biāo)志物及治療靶點。目前，大部分環(huán)形RNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體調(diào)控功能與分子機(jī)制還有待深入研究。

近日，中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院研究員趙方慶團(tuán)隊在Advanced Science上發(fā)表題為circVAMP3 drives CAPRIN1 phase separation and inhibits hepatocellular carcinoma by suppressing c-Myc translation的研究論文，報道環(huán)形RNA circVAMP3通過促進(jìn)CAPRIN1蛋白相分離，在細(xì)胞內(nèi)形成應(yīng)激顆粒（stress granules）以阻止c-Myc mRNA的翻譯，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞性肝癌（HCC）的發(fā)生發(fā)展。該工作首次證實環(huán)形RNA可以通過發(fā)揮分子骨架的功能促進(jìn)相分離形成，從而調(diào)控腫瘤的增殖與遷移過程，為惡性腫瘤的研究提供了新的分子標(biāo)志物和治療靶點。

首先，該研究對20對肝癌及癌旁樣本的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，篩選到在肝癌中表達(dá)顯著下調(diào)且其母本基因變化不大的環(huán)形RNA（circVAMP3）。circVAMP3由VAMP3基因的第3、4外顯子通過反向剪接成環(huán)，具有與線性VAMP3基因截然不同的表達(dá)模式，且與患者的預(yù)后顯著相關(guān)。研究人員利用RNA干擾技術(shù)，通過體內(nèi)外功能實驗證明circVAMP3具有抑制HCC細(xì)胞增殖和遷移的作用。

然后，對circVAMP3調(diào)控肝癌發(fā)生的機(jī)制進(jìn)行深入探究。通過對circVAMP3互作分子的篩選發(fā)現(xiàn)，circVAMP3可以作為分子骨架與CAPRIN1蛋白的RGG結(jié)構(gòu)域結(jié)合，進(jìn)而招募CAPRIN1-G3BP1復(fù)合物，導(dǎo)致蛋白聚集并發(fā)生相分離，在細(xì)胞中促進(jìn)應(yīng)激顆粒的形成。先前的研究表明線性RNA可調(diào)控蛋白相分離過程，而該研究首次證實環(huán)形RNA也可通過聚集蛋白促進(jìn)相分離的發(fā)生。

隨后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)circVAMP3通過抑制c-MYC蛋白的翻譯，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的增殖和遷移，并通過共定位研究揭示circVAMP3通過應(yīng)激顆粒抑制c-Myc翻譯的分子機(jī)制。除在肝臟中外，circVAMP3在腦、胃、結(jié)腸、脾臟、肺、甲狀腺、腎臟等其他組織中也可廣泛表達(dá)，且其在對應(yīng)的腫瘤組織中表達(dá)量均發(fā)生下調(diào)。研究進(jìn)一步對不同組織不同腫瘤細(xì)胞系對circVAMP3進(jìn)行干擾實驗，發(fā)現(xiàn)均可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，這提示circVAMP3廣泛參與不同類型的腫瘤發(fā)生發(fā)展的普適性調(diào)控，及其可能成為腫瘤研究共性靶標(biāo)分子的潛力。

綜上所述，該研究首次發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA具有促進(jìn)相分離的生物學(xué)功能，并系統(tǒng)闡釋了circVAMP3、c-Myc和應(yīng)激顆粒互作對HCC發(fā)生發(fā)展的調(diào)控作用，為環(huán)形RNA分子功能研究提供了新角度；揭示了circVAMP3可以作為HCC和其他惡性腫瘤的診斷以及預(yù)后判斷的理想靶標(biāo)分子，為環(huán)形RNA通過相分離調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究提供了新思路。

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來源：中科院