美國東部時間2022年2月9日5點，《Nature》子刊《Nature Communications》?發(fā)表了上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院宋懷東教授研究團隊的研究論文 “Lymphocyte Infiltration and Thyrocyte Destruction is Driven by Stromal and Immune Cell Components in Hashimoto’s Thyroiditis”。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-28120-2）該研究揭示了長期困擾人們的橋本甲狀腺炎患者淋巴細胞異位浸潤到甲狀腺組織，導致甲狀腺濾泡細胞破壞的分子機制，為開發(fā)減少淋巴細胞浸潤、阻止甲狀腺細胞破壞，延緩臨床或亞臨床甲減的發(fā)生提供了新的思路。橋本甲狀腺炎（HT）是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病（AITD），在女性人群中患病率超過10%。典型的HT以甲狀腺組織大量的淋巴細胞浸潤、異位淋巴組織的形成，并伴有甲狀腺濾泡細胞破壞為特征，同時出現(xiàn)針對甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin antibody，TGAb），但到目前為止，導致HT患者甲狀腺組織中大量淋巴細胞浸潤和甲狀腺細胞破壞的機制了解很少。橋本甲狀腺炎患者的自然病程多是先出現(xiàn)TPOAb或TGAb陽性，且早期患者甲狀腺功能多正常，但隨著病程的進展，甲狀腺濾泡細胞逐漸被破壞，患者出現(xiàn)亞臨床和臨床甲減。由于甲狀腺自身免疫性抗體測定在臨床上的廣泛應用，使得大量早期橋本甲狀腺炎患者被診斷出來，針對這些患者，目前臨床上缺乏有效的可以阻止甲狀腺組織破壞及甲狀腺功能減退發(fā)生的治療手段。只能等到患者發(fā)生甲狀腺功能減退后，才能被動給予患者甲狀腺激素替代治療。但即使治療后患者外周血甲狀腺激素濃度完全恢復正常，仍有25%左右的患者存在甲狀腺功能減退的癥狀3。

HT發(fā)病機制尚不清楚且缺乏針對病因的治療方法。為了進一步探索HT的發(fā)病機制，宋懷東課題組通過單細胞測序鑒定了HT患者甲狀腺組織基質(zhì)細胞的多個亞群，其中CCL21+肌成纖維細胞和CCL21+陽性成纖維細胞均高表達CCL19和CCL21。通過多色免疫熒光染色，他們發(fā)現(xiàn)CCL21+成纖維細胞在HT患者的甲狀腺組織主要呈現(xiàn)三種不同的分布。其一是分布在異常增多的高內(nèi)皮靜脈周圍，其二是零散分布在甲狀腺的不同區(qū)域，且都圍繞有聚集的免疫細胞；三是分布在有生發(fā)中心形成的三級淋巴組織的T細胞區(qū)。而CCL21+肌成纖維細胞分布于高內(nèi)皮靜脈外膜。且體外實驗證明CCL21可以在促進T淋巴細胞的遷移。這些結(jié)果提示在免疫細胞自高內(nèi)皮靜脈進入到甲狀腺組織，浸潤到甲狀腺組織的不同部位，并在某些部位逐漸形成結(jié)構(gòu)完整的有明顯分區(qū)的三級淋巴組織的過程中，CCL21+成纖維細胞都發(fā)揮著不可或缺的作用（圖1）。

圖1. 橋本甲狀腺炎患者甲狀腺組織切片多色免疫熒光染色顯示CCL21+基質(zhì)細胞分布

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者甲狀腺組織特異性存在炎癥性巨噬細胞和樹突細胞亞群，它們均顯著高表達多個炎癥相關(guān)基因，其中，IL-1β在炎癥性巨噬細胞中的表達升高最為顯著。以往文獻表明IL-1β可以促進CD40L介導的樹突細胞激活，促進受到抗原刺激后的CD4+ T細胞的激活和增殖, 促進Th17細胞分化, 和誘導甲狀腺濾泡細胞異位高表達FAS，進而使甲狀腺濾泡細胞凋亡破壞。這些結(jié)果提示，炎癥性巨噬細胞和炎癥性樹突細胞可能通過分泌多種炎癥因子和趨化因子促進HT甲狀腺組織中各類免疫細胞的分化和甲狀腺濾泡細胞的破壞（圖2）。

圖2. 橋本甲狀腺炎患者甲狀腺組織存在特異性的高表達IL-1β的炎癥性巨噬細胞和炎癥性樹突細胞亞群

該研究提示，CCL19/CCL21在HT發(fā)生過程中，對甲狀腺組織的免疫細胞浸潤和三級淋巴組織形成均可能有重要作用，而浸潤到甲狀腺組織中的特異性炎癥性巨噬細胞和樹突細胞亞群，可能通過分泌IL-1β促進甲狀腺濾泡的破壞。因此，靶向阻斷CCL19/CCL21與CCR7的相互作用有望阻斷甲狀腺免疫細胞浸潤，從而減少甲狀腺濾泡破壞，延緩甲狀腺功能減退的發(fā)生。

近十年，全球自身免疫性甲狀腺疾病研究領(lǐng)域在國際著名刊物CNS及其子刊上發(fā)表論文僅8篇。這是宋懷東教授團隊時隔10年在CNS子刊上發(fā)表的第二篇關(guān)于自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病機制的研究論文，也是十年來CNS系列刊物發(fā)表的唯一一篇關(guān)于橋本甲狀腺炎的研究論文。九院宋懷東教授團隊的張倩月、葉小萍、周正博士和九院普外科朱晨芳博士為該論文第一作者，團隊的宋懷東教授和生物信息學分析專家林建南博士為論文共同通訊作者。

宋懷東上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科學術(shù)帶頭人，博士生導師，二級教授，主任醫(yī)師，研究員，國家基金委二審專家。上海十大杰出青年，國務院特殊津貼專家，人事部“新世紀百千萬人才工程”國家級人才、教育部“新世紀人才”、上海市優(yōu)秀學科帶頭人、上海市“領(lǐng)軍人才”。曾獲第九屆“中國青年科技獎”，上海衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎一等獎，上海市教委“曙光學者”。長期從事甲狀腺基礎和臨床研究，提出并驗證甲亢存在不同的分子亞型，不同的分子亞型由不同的發(fā)病機制和臨床轉(zhuǎn)歸的科學假說，在甲亢和甲減發(fā)病機制研究中取得系列性原創(chuàng)成果。發(fā)表SCI論著150 余篇，包括《Science》、《Nat Genet》等國際著名刊物，發(fā)表論文被引用超5500次。主持包括國家自然基金重點、以及科技部863、重大研發(fā)計劃等國家級項目12項。獲得國家自然科學二等獎、教育部和上海市自然科學一等獎等多項研究成果。

來源：澎湃新聞