2022年2月8日，結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心肖百龍研究組在Cell Reports期刊發(fā)表了題為“Tethering Piezo channels to the actin cytoskeleton for mechanogating via the cadherin-β-catenin mechanotransduction complex”的研究長文，報導(dǎo)了Piezo離子通道通過cadherin-β-catenin機械傳感復(fù)合物與F-actin建立生化與功能連接, 提出了Piezo通道以細胞微絲骨架為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的栓繩拉力模型，推動了對Piezo通道的機械力感知分子機制的理解。
一、Piezo通道：2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎之明星分子
機械門控陽離子通道作為機械力分子受體承擔(dān)將機械力刺激轉(zhuǎn)化為生物電化學(xué)信號的功能。Piezo通道家族是在哺乳動物中所鑒定發(fā)現(xiàn)并被確證的首類機械門控陽離子通道 (Science 2010; Nature 2012)，并被證實介導(dǎo)哺乳動物包括人類自身的觸覺、痛覺、本體覺、內(nèi)臟覺（呼吸、血壓、膀胱充盈等機械感知）、心血管功能、骨的生成與重塑等基本生命活動。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類遺傳疾病，被證實為重要的新型藥物靶點。Ardem Patapoutian教授因Piezo通道的發(fā)現(xiàn)與研究工作被授予了2021年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎（圖1）。
圖1 機械力分子受體PIEZO通道的發(fā)現(xiàn)與研究工作被授予2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎（源自諾獎官網(wǎng)）
肖百龍博士在Ardem Patapoutian教授課題組從事博士后研究期間首次證實了在序列和結(jié)構(gòu)上高度復(fù)雜的Piezo蛋白是在哺乳動物中鑒定發(fā)現(xiàn)的首類機械門控陽離子通道的孔道蛋白，從而確立了機械門控Piezo通道這一全新離子通道家族類型[Nature(Article)2012]；隨后其課題組致力于解答Piezo通道（目前已知最為敏感的機械力分子受體，其激活張力閾值約為1 pN/nm）是如何高效感知機械力的這一關(guān)鍵科學(xué)問題，并取得了系列重要研究進展（圖2）。
圖2. 肖百龍課題組在Piezo通道的結(jié)構(gòu)功能機制研究方面取得了系列重要研究成果
三、Piezo通道的脂膜張力門控模型（force-from-lipids model, FFL）
肖百龍與李雪明課題組合作解析了Piezo通道家族成員的系列冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，揭示了Piezo通道形成三聚體三葉螺旋槳結(jié)構(gòu)，并提出了其分子作用機制假說（圖2）。引人注意的是其三聚體共114次跨膜螺旋區(qū)并非處于一個平面上，而是彎曲形成 “納米碗”狀結(jié)構(gòu)?；谶@一獨特的結(jié)構(gòu)特征，研究者們提出假說認為當(dāng)力作用于細胞膜時，膜張力的改變可引起Piezo通道-細胞膜發(fā)生形變，從彎曲狀變?yōu)槠秸範(fàn)睿鹌矫婺っ娣e的擴張，從而驅(qū)動Piezo通道的開放（如圖2示意圖）?；谶@一假說，張力敏感度由膜面積的變化所決定，Piezo通道獨特的納米碗狀結(jié)構(gòu)所帶來的潛在“巨大”平面膜面積的增大可能是賦予其高度機械敏感性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，且適合直接感知細胞膜局部張力或曲率的變化。因此，Piezo通道符合以生物膜結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的脂膜張力門控模型(FFL)。?
四、Piezo通道的栓繩拉力模型（force-from-filaments or tether model, FFF）
Piezo通道的脂膜張力門控模型可適用于Piezo通道感知局部的膜張力和曲率變化。然而，有研究報道由于細胞骨架的制約，膜張力只能在細胞膜上進行局部的傳播。而Piezo通道不僅可以被局部機械力刺激所激活，也可以在全細胞水平被遠程的機械力刺激所激活。那Piezo通道是利用什么機制來進行遠程機械力感知？
在最新的這篇研究論文報道中，研究人員發(fā)現(xiàn)Piezo通道可以通過cadherin-β-catenin機械傳感復(fù)合物結(jié)合到F-actin，建立起與細胞骨架的連接，從而可以感知由細胞骨架所傳播的整個細胞的機械力變化。在分子機制上，他們發(fā)現(xiàn)E-Cadherin的胞外區(qū)與Piezo1的帽狀結(jié)構(gòu)域直接相互作用，而其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域則與Piezo1的胞內(nèi)門控元件直接相互作用，從而有利于將細胞骨架所介導(dǎo)的機械力直接聚焦到Piezo通道的關(guān)鍵機械門控功能域（圖3）。
據(jù)此，研究人員首次提出了Piezo通道以cadherin介導(dǎo)的細胞骨架結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的栓繩拉力模型（FFF）。通過Cadherin-β-catenin-vinculin-F-actin機械傳導(dǎo)復(fù)合物，Piezo通道可以實現(xiàn)細胞內(nèi)或細胞間的長距離機械傳導(dǎo)。
圖3. Piezo通道以cadherin介導(dǎo)的細胞骨架結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的栓繩拉力模型
五、Piezo通道：專業(yè)化的機械力分子受體
通過整合利用兩種機械力感知模型，Piezo通道可實現(xiàn)對局部以及遠程機械力刺激的協(xié)同機械門控，承擔(dān)其作為專業(yè)的機械力分子受體的功能，從而在廣泛的細胞類型中介導(dǎo)機械轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物學(xué)功能（圖4）。
圖4?Piezo通道整合脂膜張力模型(FFL)以及栓繩拉力模型(FFF)來行使其專業(yè)的機械力分子受體的功能
肖百龍教授為本論文的通訊作者，其研究組2013級生命學(xué)院博士研究生王婧和2017級藥學(xué)院博士研究生姜京徽為本論文的共同第一作者，其研究組的博士生楊旭中、周葛威及博士后王莉也參與了該論文部分研究工作。該研究得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國家重點實驗室、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的項目經(jīng)費支持。
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