2018 年全球癌癥數(shù)據(jù)公布，預(yù)計(jì)約有 1810 萬(wàn)例新發(fā)腫瘤病例和 960 萬(wàn)癌癥死亡病例。我們今天主要來(lái)看看死亡率排名第四的腫瘤（占總癌癥死亡人數(shù)的 8.2%，其前面為占 18.4% 的肺癌、9.2% 結(jié)直腸癌及并列 8.2% 的胃癌）—肝癌。雖然近些年隨著分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤患者可以獲得較為早期的診斷，但臨床上可用的治療方案卻沒有得到實(shí)質(zhì)性的改善。因此，如何降低肝癌患者的死亡率成為各國(guó)研究者的研究重點(diǎn)。近日，第二軍醫(yī)大丁勁教授的研究團(tuán)隊(duì)目前研發(fā)出一種令肝癌細(xì)胞“返璞歸真”的方法，該研究最新研究進(jìn)展發(fā)表于 12 月 18 日的《Cell Research》雜志。

HNF—肝細(xì)胞的“正義執(zhí)事”

肝臟是人體最大的“生化反應(yīng)堆”，每天需要將血液中核食物中的大量毒素轉(zhuǎn)化為人體可以代謝的形式然后排泄至體外。因此，肝細(xì)胞每天都要接觸大量的有毒物質(zhì)，這導(dǎo)致肝細(xì)胞十分容易癌變，但為什么大部分人沒有得肝癌呢？這是因?yàn)槿梭w肝細(xì)胞內(nèi)含有一個(gè)十分重要的“正義執(zhí)事”家族——肝細(xì)胞核因子（Hepatocyte nuclear factor，HNF）。這些肝細(xì)胞核因子是維持肝細(xì)胞“屹立不倒”的重要原因，這些因子本身是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族。當(dāng)這些因子發(fā)揮其正常功能時(shí)，其促進(jìn)與肝臟功能相關(guān)的基因表達(dá)，進(jìn)而維持肝細(xì)胞正常的形態(tài)與功能。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變后，肝細(xì)胞核因子表達(dá)變異常，導(dǎo)致癌細(xì)胞不再具有正常肝細(xì)胞的形態(tài)與功能，并最終導(dǎo)致增殖失控。

圖|肝細(xì)胞核因子的其中一員，其參與多個(gè)病理過(guò)程（來(lái)源：bing）

人為再造“正義之杖”

丁勁教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正常肝細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┘?xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)的肝細(xì)胞核因子的表達(dá)會(huì)大大降低，這使的肝癌細(xì)胞越來(lái)越“不像”正常細(xì)胞。因此，他們就想，可否為肝癌細(xì)胞注入這些維持肝細(xì)胞正常功能的“正義執(zhí)事”呢？于是，他們選擇了 3 個(gè)最為重要的肝細(xì)胞核因子——HNF1A、HNF4A 和 FOXA3，隨后構(gòu)建載體將這些轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)染入肝癌細(xì)胞中。

圖|轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)染過(guò)程及轉(zhuǎn)染后的表達(dá)量（來(lái)源：Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells by definedhepatocyte nuclear factors）

通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)染 HNF1A、HNF4A 和 FOXA3 的肝癌細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞失去了原有的腫瘤表型，其過(guò)度增殖、高轉(zhuǎn)移等特性消失，同時(shí)出現(xiàn)正常肝細(xì)胞的類似功能，比如糖原的合成、低密度脂蛋白的攝取以及藥物代謝等功能的恢復(fù)。細(xì)胞層面的實(shí)驗(yàn)圓滿成功，那么在動(dòng)物身上是否會(huì)生效呢？于是丁勁教授的研究團(tuán)隊(duì)又將這一載體直接轉(zhuǎn)入肝癌小鼠模型中，觀察實(shí)驗(yàn)小鼠的腫瘤變化情況。

圖|小鼠轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)染圖（來(lái)源：Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells by definedhepatocyte nuclear factors）

研究者們發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移入 HNF1A、HNF4A 和 FOXA3 的小鼠其肝臟功能大大恢復(fù)，糖原的合成、低密度脂蛋白的攝取以及藥物代謝等功能較之前有很大程度的提高，同時(shí)這些被“正義”的肝癌細(xì)胞竟然開始構(gòu)建肝臟的基本單位—肝小葉了！這意味著肝癌細(xì)胞又重新變?yōu)榱伺c正常肝細(xì)胞相似的細(xì)胞。

這項(xiàng)研究未來(lái)具有很大的研究潛力，因?yàn)楦鱾€(gè)組織均具有不同的轉(zhuǎn)錄因子差異性表達(dá)，所以通過(guò)分析不同組織其內(nèi)不同的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)情況，再依此將這些轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入該組織的腫瘤細(xì)胞中，將使腫瘤細(xì)胞再編程為正常體細(xì)胞。我們期待這項(xiàng)研究推廣到其他腫瘤類型的臨床應(yīng)用中去。

來(lái)源：麻省理工deeptech