DESTINY-Breast04 III期關(guān)鍵性試驗(yàn)達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果：與醫(yī)生選擇的化療方案相比，無(wú)論激素受體 (HR) 狀態(tài)，Enhertu (trastuzumab deruxtecan，簡(jiǎn)稱T-DXd) 在HER2低表達(dá)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS) 方面表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著改善。
T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)。
試驗(yàn)中的所有患者均接受了HER2檢測(cè)，結(jié)果得到中央實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)。HER2低表達(dá)狀態(tài)定義為免疫組織化學(xué) (IHC) 評(píng)分1+或IHC 2+且原位雜交 (ISH) 評(píng)分為陰性。
高達(dá)55%的乳腺癌患者的腫瘤HER2 IHC評(píng)分為1+，或2+同時(shí)ISH檢測(cè)為陰性，這種HER2表達(dá)水平目前不適合HER2靶向治療1,2。HR陽(yáng)性和HR陰性疾病中均有HER2低表達(dá)發(fā)生3。
HER2檢測(cè)已確認(rèn)用于指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療策略。針對(duì)靶向HER2低水平表達(dá)有望提供另一種延緩轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)生存期的方法4。目前，化療仍然是內(nèi)分泌（激素）治療進(jìn)展后HR陽(yáng)性腫瘤患者和HR陰性腫瘤患者的唯一治療選擇5。
DESTINY-Breast04試驗(yàn)達(dá)到了其主要終點(diǎn)，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，T-DXd在經(jīng)治HR陽(yáng)性HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中表現(xiàn)出PFS優(yōu)效性。無(wú)論HR狀態(tài)（HR陽(yáng)性或HR陰性），該試驗(yàn)均達(dá)到了HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。在中期分析中，該試驗(yàn)還達(dá)到HR陽(yáng)性患者和無(wú)論HR狀態(tài)的患者OS的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
T-DXd的安全性與之前的臨床試驗(yàn)一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全問(wèn)題。總體間質(zhì)性肺病 (ILD) 發(fā)生率與T-DXd的HER2陽(yáng)性乳腺癌后線試驗(yàn)中觀察到的一致，獨(dú)立判定委員會(huì)確定觀察到的5級(jí)ILD發(fā)生率更低。
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示:
今天來(lái)自DESTINY-Breast04的歷史性新聞可能會(huì)重塑乳腺癌的分類和治療方式。以HER2為靶向的治療從未在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出獲益。T-DXd的這些結(jié)果是向前邁出的一大步，并有望擴(kuò)大我們針對(duì)HER2全水平表達(dá)的治療，佐證對(duì)改變既往乳腺癌分類方式和治療方案的需要。
第一三共研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示:
T-DXd繼續(xù)重新定義HER2靶向癌癥的治療。DESTINY-Breast04是首個(gè)針對(duì)HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的HER2靶向治療的III期試驗(yàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，該試驗(yàn)在無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床獲益。我們期待與醫(yī)學(xué)界分享DESTINY-Breast04的詳細(xì)發(fā)現(xiàn)，并與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)展開(kāi)討論，以期將T-DXd用于以前被認(rèn)為是HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
相關(guān)數(shù)據(jù)將在即將召開(kāi)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布，并與全球衛(wèi)生當(dāng)局共享。
基于DESTINY-Breast01試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd (5.4mg/kg) 在40多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2治療方案的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者。
T-DXd正在全面的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中進(jìn)行探索，以評(píng)估其在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌。
關(guān)于乳腺癌和HER2表達(dá)
乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一6。2020年全球確診乳腺癌病例超過(guò)200萬(wàn)，導(dǎo)致近68.5萬(wàn)人死亡6。HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，在多種腫瘤表面表達(dá)，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌，是乳腺癌腫瘤中表達(dá)的眾多生物標(biāo)志物之一7。HER2表達(dá)目前被定義為陽(yáng)性或陰性，通過(guò)IHC測(cè)試癌細(xì)胞中HER2蛋白量，以及/或通過(guò)ISH測(cè)試計(jì)數(shù)癌細(xì)胞中HER2基因拷貝數(shù)來(lái)確定7,8。HER2陽(yáng)性癌癥定義為IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2陰性癌癥目前定義為IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-7。
關(guān)于DESTINY-Breast04
DESTINY-Breast04是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、注冊(cè) III 期試驗(yàn)，評(píng)估T-DXd（5.4 mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇），對(duì)已接受過(guò)一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HR陽(yáng)性 (n=480) 或HR陰性 (n=60) HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效和安全性?；颊甙?:1隨機(jī)分配接受T-DXd或化療。DESTINY-Breast04的主要終點(diǎn)是基于盲法獨(dú)立中央審查（BICR）的HR陽(yáng)性患者的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括所有隨機(jī)患者（無(wú)論 HR 狀態(tài)如何）基于BICR的PFS、HR 陽(yáng)性患者的OS和所有隨機(jī)患者（無(wú)論HR狀態(tài)）的OS。其他次要終點(diǎn)包括基于BICR和研究者評(píng)估的PFS、基于BICR的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和安全性。

DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多地招募了大約540名患者。該試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn) ClinicalTrials.gov。

關(guān)于T-DXd
T-DXd (Trastuzumab Deruxtecan) 是一種靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。T-DXd由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類衍生物Dxd）連接組成。基于DESTINY-Breast01試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd（5.4mg/kg）在40多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2治療方案的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Gastric01試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd（6.4mg/kg）在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

關(guān)于T-DXd 臨床研發(fā)計(jì)劃
一項(xiàng)評(píng)估T-DXd單藥在多種HER2靶向癌癥中（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌）療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗癌治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中?；贒ESTINY-Breast03試驗(yàn)結(jié)果，目前歐洲、日本、美國(guó)和其他幾個(gè)國(guó)家正在進(jìn)行T-DXd的注冊(cè)申請(qǐng)審查，用于治療既往接受過(guò)抗HER2治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。

基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02試驗(yàn)結(jié)果，T-DXd目前正在歐洲接受審查，用于治療既往接受過(guò)抗HER2治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃癌或GEJ腺癌的成年患者。

關(guān)于與第一三共合作
2019年3月，第一三共與阿斯利康達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場(chǎng)（第一三共擁有日本獨(dú)家代理權(quán)）共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)T-DXd和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。
資料參考：阿斯利康官微